Метаболизмът на хомоцистеина и връзката му с атеросклерозата
Дескриптори на DeCS: ХОМОЦИСТЕЙН/метаболизъм; АТЕРОСКЛЕРОЗА.
През последните години доклади, оригинални статии и рецензии за връзката между хиперхомоцистеинемия и атерогенеза се появяват все по-често в световната медицинска литература. Следователно е от интерес да се направи преглед на метаболизма на тази аминокиселина, факторите или обстоятелствата, които могат да причинят или да се развият с повишаване на нейната плазмена концентрация и възможните механизми, които я свързват със сложния феномен на атеросклерозата.
Хомоцистеинът е сярна аминокиселина, метаболитно произхождаща от метионин, незаменима аминокиселина, която освен предшественик и компонент на пептиди и протеини, играе важна метаболитна функция, като участва в система за пренос на метилова група. На фигура 1 е представена последователността от реакции на тази система. След активирането метионинът определя своята метилова група в реакция, катализирана от метилтрансфераза, и води до S-аденозилхомоцистеин, който се демонтира чрез хидролиза на аденозин и се получава свободен хомоцистеин.
Фиг. 1. Образуване на хомоцистеин от метионин.
Дестинации на хомоцистеин
Други възможни съдби на хомоцистеин
Образуването на дисулфидни мостове може да се случи с други метаболити, които имат тиолова група, това се случва главно с цистеин и се получават смесени дисулфиди на хомоцистеин със свободен цистеин или с цистеинови остатъци от пептиди и протеини. Този последен вариант е известен като свързан с протеини хомоцистеин, 1,2 преобладаващата форма на циркулиращ хомоцистеин. 4 Друга възможност е, че при загуба на водна молекула хомоцистеин тиолактон. две
В много от статиите са разгледани условията плазмен хомоцист (д) ина и хомоцист (д) инемия, Това се разбира като обединение или концентрация в плазмата на свободен хомоцистеин, хомоцистеин, смесени дисулфиди с цистеин, свързан с протеини хомоцистеин и хомоцистеин тиолактон. 2,5,6 Съгласни сме Якобсен 1, тъй като този начин за определяне на многобройните варианти на циркулиращ хомоцистеин е архаичен и неправилен от граматическа и дори практическа гледна точка, следователно правилното нещо би било да се използва терминът общ хомо-цистеин в плазмата или хомоцистеинемия.
Както ще се види по-късно, в повечето клинични проучвания, свързани с този метаболит, се определя плазмената концентрация на общия хомоцистеин, т.е. басейн, от които около 70 до 90% съответства на свързан с протеин, 5 до 10% на хомоцистеин, 5 до 10% на хомоцистеин-цистеин и само около 1% на редуциран хомоцистеин. 1,2 несвързаният протеин се филтрира в бъбречните гломерули, по-голямата част от него се реабсорбира в бъбречните тубули, така че само много малки количества се екскретират с урината. 7
Следователно хомоцистеинът е нормален продукт на метаболизма на метионин, който не циркулира в големи количества, тъй като може да бъде рециклиран по пътя за възстановяване на метионин или пътя на образуване на цистеин. Този метаболит в общото кръвообращение и в тъканите, благодарение на своята тиолова група, има тенденция да образува дисулфидни мостове, както между своите молекули, така и с тези на други съединения от групата -SH. По този начин хомоцистеинът и дисулфидите, които той образува, могат да се разглеждат като редокс двойки: редуцирана форма-хомоцистеин, окислени форми-дисулфиди (хомоцистеин, хомоцистеин-цистеин).
Освен тези описани метаболитни дестинации, интерес представлява специфичен път в ендотелните клетки, включващ азотен оксид. 8 Този интересен химически пратеник реагира със сулфхидрилната група на хомоцистеин в присъствието на кислород и образува S-нитрозо хомо-цистеин, като по този начин блокира възможните реакции на тази група (фиг. 4).
Фиг. 4. Реакция на азотен оксид (NO) в присъствието на кислород
Определяне на плазмен хомоцистеин и референтни стойности
В скорошен доклад на Института по хранене и хранителни технологии в Чили, при 128 предполагаемо здрави възрастни (22 до 78 години), установените плазмени стойности са 9,7 ± 6,0 µmol/L за мъже и 7, 0 ± 3,1 µmol/L за жени. 16.
Хората със стойности на гладно над 15 µmol/L (95-ия процентил) се считат за носители на хиперхомоцистеинемия, 3,6,17 което според Канг а други могат да бъдат класифицирани в умерен (15 до 30 µmol/L), междинен (31 до 100 µmol/L и тежък (> 100 µmol/L). 17 Въпреки това, Якобсен 1 предполага, че може да се говори за "желани стойности", които биха били по-малки от 10 µmol/L.
В случаите на пациенти, при които се подозира възможността за някакво разстройство, свързано с тази аминокиселина и плазменото им ниво на гладно е в рамките на "нормалните" граници тест за претоварване метионин. В този случай, след гладуването през нощта, се измерва базалната плазмена концентрация и след 4 до 8 часа консумация на разтвор на метионин (100 mg на kg телесно тегло). Пациентът се счита за носител на хиперхомоцистеинемия, ако плазмената стойност след претоварване надвишава 2 стандартни отклонения (SDD) от средната стойност на оценките на гладно. 18.
Патогенеза на хиперхомоцистеинемия
Хиперхомоцистеинемии с генетичен произход
Дефицит на N 5, N 10-метилен тетрахидрофолат редуктаза (хомоцистинурия II): Хомозиготни пациенти с дефицит на този ензим по пътя на реметилирането също развиват тежка хиперхомоцистеинемия, с несигурна прогноза, отчасти поради пълното отсъствие на ефективна терапия. 22.23
Вродени грешки на метаболизма на витамин В12: Това са промени в генетичния произход в абсорбцията, транспорта и активирането на кобаламин, които водят до намаляване на активността на метионин синтазата и следователно хиперхомоцистеинемия. 32 Въпреки че също са описани мутации в гена на метионин синтаза, тяхното разпространение и приносът им към повишен плазмен хомоцистеин при хетерозиготни пациенти остава да се изясни. 1
Хиперхомоцистеинемии поради хранителни дефицити
Има многобройни съобщения за повишена плазмена обща концентрация на хомоцистеин при пациенти с хранителен дефицит на кобаламин и фолацин, както и отрицателна корелация между серумните нива на фолат, витамини В12 и В6 и плазмените нива на хомоцистеин. 33-35 Някои автори дори предполагат, че ниските серумни нива на 1 или 3 витамина са фактори, допринасящи за почти две трети от всички случаи на хиперхомоцистеинемия. 3. 4