Свързването на богатия на ламинин извънклетъчен матрикс с епителни клетки на млечната жлеза потиска
Обобщение
MRNA на Brca1 се открива в тъканите на млечната жлеза на възрастни девствени женски мишки по време на бременност и ранна лактация. Той е свързан с фази на пролиферация и диференциация на епителните клетки на млечната жлеза, но моделът на експресия на Brca1 е неразделен от този на истинския маркер за диференциация, β-казеин, поради значителната му експресия в девствената жлеза и прекратяването на експресията в ранна детска възраст. . В първичен модел на клетъчна култура, асоциацията на богат на ламинин извънклетъчен матрикс (ECM) с клетки на млечните епители се изисква за клетъчно оцеляване и клетъчна диференциация и потиска експресията на Brca1 в тези клетки. Асоциацията на ECM може да допринесе значително за крайното ограничение в експресията на Brca1 в лактиращата жлеза in vivo . Интересното е, че нашите резултати показват, че епителните клетки на млечната жлеза претърпяват апоптоза, когато експресират и когато не експресират Brca1, в зависимост от това дали умиращите клетъчни популации са окончателно диференцирани.
Достъпът е предоставен от
Въведение
Brca1 изпълнява една или повече основни функции в ранната ембриогенеза и изглежда необходима за ембрионалната пролиферация и развитието на зародишни слоеве и невронни структури. 38, 40, 41, 42. Дефицитът в клетъчната пролиферация лежи в основата на неуспеха на Brca1 (и Brca2) нулеви ембриони да оцелеят и се предполага допълнително от тяхната свръхекспресия на циклин-зависимия киназен инхибитор p21/Waf1. 41, 43 Експресията на Brca1 в множество места на органогенезата в по-късната ембриогенеза и в различни възрастни тъкани, като тимус, тестис, епител на гърдата и фоликули на яйчниците, предполага значение за продукта (ите) на този ген в един или повече основни процеси на развитие, и това се изразява в местата за разпространение, където скоро ще последва диференциация. Освен това експерименталното инхибиране на експресията на BRCA1 води до ускорен растеж на нормални и злокачествени епителни клетки на млечната жлеза, но не и на не-млечни епителни клетки, свръхекспресията на 45 и BRCA1 причинява забавяне на растежа in vitro, по-специално на туморните клетъчни линии. Гърдата и яйчниците. 46
Съобщената експресия на Brca1 в постнаталния млечен епител по време на пубертета и бременността 37, 44 предполага, че генният продукт функционира в пролифериращи и/или диференцирани клетки. Към днешна дата се съобщава, че транскрипцията на гърдите на гена Brca1 е висока в средата и края на бременността, като изглежда намалява по време на кърмене и ранна инволюция, но отново става забележима 5 до 7 дни след отбиването. Експресията на 37,44 Brca1 се регулира в култивирани клетки от G1/S до M47, което отново означава роля в пролиферацията. Експресията на човешки хомолог, BRCA1 и BRCA2 изглежда ще бъде подобна на регулиран клетъчен цикъл с повишени нива на иРНК в късната G1/S по-ранна фаза, предшестваща синтеза на ДНК, в култивирани клетки. 15, 48, 49 Кинетиката на регулиране на експресията на Brca1 по време на епителната активност на млечната жлеза в пубертета и бременността е отразена в Brca2. 39, 47
Резултати
Анализът на цялата рамка 50 на млечната жлеза при възрастни мишки (Фигура 1А) разкрива растежа на дукталната и алвеоларната система от девственото състояние, от бременността до пълното развитие на лактацията: в средата на бременността се наблюдава обилно разклоняване на протока и силно начално алвеоларно развитие . . В ранна детска възраст е постигнато пълно алвеоларно развитие и се наблюдава максимална колонизация на цялата мастна подложка. Тези събития отразяват вълни от пролиферация на епителни клетки по време на бременност и още в ранна детска възраст. Отбиването причинява появата на инволюция, която включва последователно застой на мляко в алвеолите, фаза на интензивна апоптоза на алвеоларните епителни клетки и, накрая, фаза на намаляване на ремоделирането на жлезата, свързана със значителна активност на локалната матрична металопротеаза. 52, 53 Пълното 4-дневно неволно монтиране на жлеза показва значителна алвеоларна регресия и това продължава с течение на времето (Фигура 1А и резултатите не са показани).