Обратими инхибитори на моноаминооксидаза-а (рими) стабилно и обратимо инхибиране на

  • Обобщение
  • ВЪВЕДЕНИЕ
  • РЕЗУЛТАТИ
  • Проучвания с единична доза
  • Повторете проучванията на дозата
  • Концентрация на плазма CX157
  • Мозъчно инхибиране на МАО-А Отпред плазмена концентрация CX157
  • ДИСКУСИЯ
  • ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Обобщение

ВЪВЕДЕНИЕ

Химична структура на CX157.

рими

Изображение в пълен размер

РЕЗУЛТАТИ

Бяха записани общо 16 субекта и 15 завършиха проучването и бяха включени в анализа на данните. По време на проучването няма сериозни нежелани събития (AE) или смъртни случаи. Общата честота на АА е 13,3%. Двама субекти са имали AD. Един субект е получил доза от 40 mg CX157 за 8 дни и е съобщил за болка в гърдите, сърцебиене, болка в горната част на корема и прогресивна анормална подвижност на сперматозоидите (последното е инцидентна находка, докладвана от субекта, а не тест, извършен като част доза от 80 mg CX157 емулсия с Labrasol и повръща малко след дозиране. Нито една от AE не е била тежка и събитията са докладвани като лека до умерена интензивност и са отзвучени без намеса.

Избирайки правилото нагоре и надолу (Rosenberger, 1996), успяхме бързо да оценим дозата CX157 и времето на сканиране на ранните субекти. Например първите двама субекти са получили доза от 40 mg CX157 и PET сканирането е извършено за период от 24 часа. PET сканирането на тези два първоначални субекта беше бързо анализирано, за да се реши дали да се повиши или намали дозата и дали извършването на 24-часово сканиране след лекарството би било полезно. След като открихме силно инхибиране (60%) при 40 mg CX157 и пълно възстановяване на активността на МАО-А на 24 часа, променихме дозата на CX157 на 20 mg, за да сме сигурни, че не сме на плато. Също така научихме, че 24-часовото сканиране е излишно. Резултатите от двамата субекти, които са получили доза от 20 mg CX157, показват по-малко инхибиране на [11 C] хлоргилин, свързващ се с МАО-А, и следователно следващите дози CX157 са

40 mg. Също така забелязахме, че способността за бързо получаване на PK анализи за плазмените нива на лекарството се оказва много ценна в тези ранни проучвания.

Проучвания с единична доза

Първоначални PET сканирания са извършени след единични дози CX157, за да се определи степента на инхибиране на [11 С] хлоргилин свързване с МАО-А. Първоначалните стойности на K1 са средно 0,41 ± 0,05, 0,41 ± 0,05 и 0,42 ± 0,05 ml/min/cc съответно за точки 2, 5 и 8 и няма значителни разлики след CX157 (p> 0,08, t -тест сдвоени) Изходното ниво λk 3, което е мярката за свързване на МАО-А при липса на CX157, е средно 0,34 ± 0,044 cc мозък/ml плазма/мин (диапазон 0,27–0,42) за всички пациенти. Наблюдавана е вариабилност между субектите в процентното (%) инхибиране на свързването на [11 C] хлоргилин при всяка доза CX157 (вж. Таблица 1). С изключение на групата с дози от 20 mg, инхибирането на свързването на [11 C] хлоргилин от CX157 беше стабилно, с максимален ефект (47-72%), наблюдаван във времето от 2 часа (точката на най-ранното изследвано време; Фигура 2 )

Таблица в пълен размер

(а - д). Процент инхибиране на [11 C] хлоргилин свързване с мозъчен MAO-A (Δ λk 3 × 100) за различни дозови групи по различно време след еднократна доза (20, 40, 60 и 80 mg) от CX157 (a - d) и след многократни дози CX157 40 mg два пъти за 7 дни (д).

Изображение в пълен размер

Налице е значително свързано с дозата инхибиране на свързването на [11 С] хлоргилин на 2 h за единични дози 20 срещу 40 срещу 60 срещу 80 mg (еднопосочен ANOVA, F = 5,76, dfs = 3,7; p = 0,03). Множествените сравнения по метода на Tukey със семеен процент грешки от 0,05 (от двете страни) показват, че единствената значителна двойна разлика е възникнала между дозата от 80 mg и дозата от 20 mg Cx157 (средна разлика = 53,8%; 95% CI: (10,4, 97.3)).