Инкретини в патофизиологията на диабета.
Проф. Д-р Максимино Руиз. ПРОФЕСОР НА ВЪТРЕШНАТА МЕДИЦИНА НА УБА, БИВШ НАЧАЛНИК НА ДИАБЕТ НА ДИАБЕТ НА БОЛНИЦАТА ПО КЛИНИКИ
Инкретините са хормони, секретирани от храносмилателната система. Стимулът за секрецията на тези храносмилателни хормони е храната. Основното действие на инкретините е повишаването на постпрандиалната секреция на инсулин. Той действа и чрез намаляване на производството на чернодробна глюкоза. Най-добре изследваният хормон в тази група е глюкагон пептид 1 (GLP-1). Този инкретин е значително намален или липсва при пациенти с диабет тип 2, както и загубата на тропния инсулинов ефект на стомашния инхибиторен полипептид.
Метаболитният контрол може да бъде възстановен или подобрен чрез екзогенното приложение на GLP-1, но този пептид почти веднага се разгражда от ензима дипептидил пептидаза IV (DPP-4), поради което би имал малка клинична стойност.
Идентифицирани или разработени са устойчиви аналози на DPP-4 (инкретиномиметици) и е доказано, че DPP-4 инхибиторите са ефективни в защитата на ендогенни GLP-1 и GIP от разграждане.
И двата принципа са проучени в клинични случаи. Инкретиномиметиците причиняват намаляване на HbA1c при пациенти, недостатъчно лекувани с конвенционална орална терапия и тази употреба е свързана със загуба на тегло до 2 (две) години. DPP-4 инхибиторите, прилагани веднъж или два пъти дневно през устата, оказват ефект върху подобряването на HbA1c и ефектът върху теглото е неутрален.
Експериментални проучвания при плъхове показват, че има няколко инкретина. Стомашен инхибиторен полипептид (GIP) и в илеумни L клетки, GLP 1.
Тези клетки са производители на глюкагон под формата на проглукагон, биосинтетичният предшественик на глюкагона. Проглюкагонът има повече от 69 аминокиселини, което от своя страна съдържа глюкагон като (GLP), което предполага схващането, че проглукагоновият ген може да кодира повече от един активен пептид. Тази голяма молекула има две глюкагоноподобни последователности, GLP1 и GLP2. Предполага се, че тези два пептида могат да бъдат разградени от предшественика и освободени в кръвния поток. Това би се случило в проглукагона, секретиран от L клетките на червата (илеума), докато в панкреатичните алфа клетки той би се разградил до глюкагон и С-краен фрагмент, наречен проглукагонов фрагмент.
GLP1 стимулира индуцираната от глюкоза секреция на инсулин, но също така и всички етапи на биосинтеза на инсулин и инхибира секрецията на глюкагон. Той също така има мощни ефекти върху стомашно-чревната секреция и подвижност и инхибиране на стомашната евакуация. Има важен ефект върху гликемичните екскурзии след хранене при здрави индивиди и при пациенти с диабет тип 2.
GLP1 също инхибира апетита и приема на храна при същите групи хора.
Интравенозното приложение на GLP1 нормализира изходната глюкоза в кръвта дори при пациенти с дългогодишен диабет тип 2 или HbA1c от 11%. Ефектите на този хормон са изключително кратки, тъй като той бързо се разгражда, когато се прилага подкожно или интравенозно чрез действието на ензим, наречен дипептидил пептидаза IV (DPP 4).
Терапевтичното използване на DPP 4 инхибитори като антихипергликемично лекарство предотвратява N-терминалното разграждане на GLP-1, което води до увеличаване на инсулинотропния ефект на този инкретин чрез увеличаване на неговия полуживот.
Разработени са DPP 4 инхибитори като ситаглиптин, вилдаглиптин и саксаглиптин, които при перорално приложение значително увеличават секрецията на инсулин и инхибират секрецията на глюкагон чрез повишаване на нивата на GLP1 и GIP.
DPP 4 инхибиторите са антихипергликемични лекарства, които забавят или предотвратяват появата на диабет тип 2. При животински модели трофичният ефект на GLP1 върху бета клетките демонстрира уникално действие:
• Увеличаване на клетъчната пролиферация
• Стимулиране на диференциацията на нови бета клетки от предшественици на дукталния епител и