Ефекти от стратификация на стадия на заболяването на клетъчна доза върху несвързани bmt

Субекти

Обобщение

Въведение

Алогенната трансплантация на хематопоетични клетки е установена като лечебна терапия при хематологични злокачествени заболявания. 1,2 Поради по-доброто разбиране на важността на съвпадението на алеите HLA и напредъка в поддържащата грижа, резултатите от BMT на несвързани донори се подобряват. 3. 4. 5

Клетъчната доза е един от основните фактори, които могат да бъдат манипулирани от лекарите и да повлияят на резултатите от трансплантацията. 6, 7, 8 Исторически значението му за присадката и хематологичното възстановяване е документирано при пациенти с апластична анемия. 9, 10 Няколко последващи проучвания демонстрират, че клетъчната доза е свързана и с по-добра преживяемост поради намалена нерецидивираща смъртност (NRM) при хематологични злокачествени заболявания. Други важни фактори, като например възрастта на пациента, заболяването, кондицията, GVHD профилактиката, ABO съвпадението, характеристиките на донорите и HLA съвпадението, също влияят върху резултата от трансплантацията. 11, 12 Следователно действителният ефект от клетъчната доза трябва да бъде потвърден след корекция за всички тези фактори при достатъчен брой пациенти.

От друга страна, ефектът GVL може да действа по различен начин в зависимост от етапите на заболяването. Rocha и сътр. 13 показва, че клетъчната доза е свързана с намаляване на честотата на рецидив на AML в първата CR, докато при други проучвания, включително няколко заболявания, не са наблюдавани значими връзки между клетъчната доза и честотата на рецидив. 7, 8, 11 Тези противоречиви резултати предполагат, че си струва да се анализира ефектът от клетъчната доза поотделно според етапите на заболяването.

В този доклад ние изследваме коригираните от дозата ефекти на клетките върху различни резултати от трансплантацията въз основа на стадии на заболяването и деца или възрастни, като използваме подробни данни от регистъра на 3559 пациенти, които са получили пълен несвързан Т-клетъчен BMT чрез Японската донорска програма за костен мозък.

Пациенти и методи

Пациенти

Наборът от данни се състои от 5071 несвързани BMT, предоставени от Японската програма за донорство на костен мозък между 1993 и 2005 г. От тези 5071 пациенти 3559 с AML, ALL, CML и миелодиспластичен синдром са получили първата си пълна миелоаблативна трансплантация с профилактика. GVHD, съдържаща калциневрин An за това проучване е избран инхибитор без антитимоцитен глобулин. Пациентите и донорите бяха японци. Информирано съгласие за това проучване на регистъра беше получено от пациенти и донори в съответствие с декларацията от Хелзинки. Това проучване беше одобрено от комитетите за управление на данните на Японската програма за донорство на костен мозък.

Процедура за трансплантация

Пациентите бяха подготвени с различни режими, определени от всеки трансплантационен център. Пропорциите на режима TBI бяха оценени от базата данни. Екстракцията на червени кръвни клетки и/или плазма от присадката се извършва за ABO-големи и/или несъответстващи малки трансплантации. Всички присадки бяха BM, тъй като дарението на PBSC от несвързани донори все още не е одобрено в Япония. Профилактиката на GVHD е класифицирана като CsA-базирана или базирана на такролимус профилактика.

HLA мач

Алелите HLA-A, -B и -DRB1 бяха идентифицирани чрез ДНК типизиране с висока разделителна способност, както е описано по-горе. 3, 4 Тъй като предишното ни проучване показа, че едно алелно несъответствие в локуса DRB1 не оказва влияние върху присадката, остри и хронични GVHD, NRM, рецидив и OS в японската популация, 4 се счита за HLA-съвместима трансплантация в това проучване.

Определение на стадия и резултатите от заболяването

Началният стадий се дефинира като състояние на първия и втория CR на AML и ALL, първата хронична фаза на ХМЛ и рефрактерната анемия на миелодиспластичния синдром, докато напредналият стадий се определя като друго състояние. За цитогенетична категоризация пациентите бяха разделени в три категории: добър риск (AML с t (15; 17), inv16 ot (8; 21)), междинен риск (различен от добър или лош риск) или нисък риск (ALL с t ( 9; 22) или t (4; 11), ХМЛ с допълнителни аномалии, различни от t (9; 21) или миелодиспластичен синдром със сложни аномалии или хромозома 7). 14 Присадката беше определена като ANC от над 500/μl за 3 последователни дни в периферна кръв и беше анализирана сред всички пациенти. Острата GVHD е класифицирана според установените критерии. 15 Хроничната GVHD е оценена при пациенти, които са оцелели след ден +100 и е класифицирана като ограничена или обширна според критериите в Сиатъл. шестнадесет

статистически анализ

Резултати

Характеристики на пациента

Броят на пациентите с AML, ALL, CML и миелодиспластичен синдром е съответно 1205 (34%), 1140 (32%), 755 (21%) и 459 (13%). Средните обеми на мозъка, събрани за деца и възрастни, са съответно 426 ml (диапазон, 83-1045) и 850 ml (диапазон, 220-1500) (P 8/kg (диапазон, 0,58-13,7) и 2,92 × 10 8/kg (диапазон, 0,16–12,1), съответно (P 8/kg за деца и 2,3 и 3,4 × 10 8/kg за възрастни. Характеристиките на пациента са обобщени в таблици 1 и 2. Получател на възрастта на пациента, съвместимост по пол между получател и донор, получател телесно тегло, GVHD профилактика и година на трансплантация показват статистически значими разлики според клетъчната доза при деца.Възраст на получателя, съвместимост между половете между получателя и донора на реципиента, телесно тегло на реципиента, несъответствие на ABO, тип заболяване в ранен стадий на злокачествено заболяване, GVHD профилактика и годината на трансплантация показват статистически значими разлики въз основа на дозата за възрастни клетки.

Таблица в пълен размер

Присаждане

Присаждането е постигнато при 500 от 516 (97%) деца пациенти и 2882 от 3043 (95%) възрастни пациенти. Многовариантният анализ показва, че 8/kg е свързан с по-ниски нива на присаждане при деца с напреднал стадий на заболяването (съотношение на шансовете, 0,15; 95% доверителен интервал (CI), 0,03–0,74; P = 0,02) и 8/kg е свързано с по-нисък присаждане проценти при възрастни с напреднал стадий на заболяването (коефициент на шанс, 0,6, 95% CI, 0,37 до 0,97, P = 0,039).

Остра и хронична GVHD

Кумулативната честота на острата GVHD при степени от II до IV при деца и възрастни е съответно 50 и 43%. Многовариантният анализ не показва статистически значима връзка на клетъчната доза с честотата на остри GVHD степен II до IV при деца и възрастни.

Кумулативните честоти на ограничена или обширна хронична GVHD при деца и възрастни са съответно 34% и 45%. Многовариантният анализ при деца показва статистически значима връзка от 8/kg с по-висока честота на хронична GVHD при напреднал стадий на заболяването (коефициент на риск, 2,46; 95% CI, 1,17-5,17; P = 0, 017). Многовариантният анализ при възрастни не показва статистически значима връзка на клетъчната доза с честотата на хронична GVHD.