CIDOFOVIR 375 MG5 ML - PLM
СЪСТАВ: Всеки ml съдържа 75 mg безводен цидофовир.
ТЕРАПЕВТИЧНИ ПОКАЗАНИЯ: Цидофовир 375 mg/5 ml е показан за лечение на CMV ретинит при възрастни със синдром на придобита имунна недостатъчност (СПИН) и без бъбречно увреждане. Трябва да се използва само когато други лекарства се считат за неподходящи.
ФАРМАКОДИНАМИЧНИ СВОЙСТВА: Цидофовир 375 mg/5 ml е аналог на цитидин, който проявява in vitro и in vivo активност срещу човешки цитомегаловирус (HCMV). Резистентните на ганцикловир HCMV щамове могат да бъдат чувствителни към цидофовир. Цидофовир 375 mg/5 ml потиска репликацията на HCMV чрез селективно инхибиране на вирусен синтез на ДНК. Биохимичните данни подкрепят селективното инхибиране на HSV-1, HSV-2 и HCMV ДНК полимерази от цидофовир дифосфат, активният вътреклетъчен метаболит на цидофовир.
Цидофовир дифосфатът инхибира тези вирусни полимерази при концентрации, които са 8 до 600 пъти по-ниски от тези, необходими за инхибиране на алфа, бета и гама човешки клетъчни ДНК полимерази. Включването на цидофовир във вирусна ДНК води до намаляване на скоростта на синтеза на вирусна ДНК.
Цидофовирът навлиза в клетките чрез ендоцитоза в течна фаза и се фосфорилира до цидофовир монофосфат и впоследствие до цидофовир дифосфат. Продължителните антивирусни ефекти на Cidofovir са свързани с полуживота на неговите метаболити; Цидофовир дифосфатът продължава в клетките с полуживот от 17 до 65 часа, а адоктуът на цидофовир фосфат-холин има период на полуживот от 87 часа.
Антивирусна активност: Cidofovir е активен in vitro срещу HCMV, член на семейството на херпесвиридите. Антивирусната активност се наблюдава при концентрации, значително по-ниски от тези, които причиняват клетъчна смърт.
In vitro чувствителността към цидофовир е представена в следната таблица:
Инхибиране на вирусното размножаване в клетъчни култури от Cidofovir
Култури от див тип на CMV
Устойчиви на ганцикловир CMV култури
Устойчиви на фоскарнет CMV култури
In vivo активността срещу CMVH е потвърдена в контролирани клинични проучвания с Cidofovir за лечение на CMV ретинит при пациенти със СПИН, което показва статистически значимо забавяне във времето до прогресия на CMV ретинит при пациенти, лекувани с Cidofovir в сравнение с контролната група. Средната продължителност на прогресията на ретинита в двете проучвания за ефикасност (проучвания GS-93-106 и GS-93-105) е била за лекуваните групи от 120 дни и не е достигната, а за нелекуваните групи (лечението е отложено) е 22 и 21 дни съответно.
В проучване GS-93-107 при пациенти с рецидив след лечение с други лекарства средното време до прогресия на ретинита е 115 дни.
Вирусна резистентност: След in vitro селекция на резистентни към ганцикловир HCMV култури се наблюдава кръстосана резистентност между ганцикловир и цидофовир, с избрани от ганцикловир мутации в гена на HCMV ДНК полимераза, но не и с мутации в гена UL97. Не се наблюдава кръстосана резистентност между фоскарнет и цидофовир с избрани от фоскарнет мутанти. Мутантите, избрани от Cidofovir, показват мутация в гена на ДНК полимераза и кръстосана резистентност към ганцикловир, но са чувствителни към фоскарнет.
Разпределение: В края на инфузионното приложение на 5 mg/kg цидофовир за един час, приложено едновременно с пробенецид, средната серумна концентрация (± SD) е 19,6 (± 7,18) µg/ml. Средните стойности за общия серумен клирънс, обема на разпределение в стационарно състояние и крайния полуживот са 138 (± 36) mg/h/kg, 388 (± 125) mg/kg и 2,2 (± 0,5) h, съответно. Независимата от дозата кинетика е демонстрирана с индивидуални дози цидофовир, прилагани в интервал между 3 и 7,5 mg/kg. In vitro свързването на цидофовир с плазмата или серумния протеин е 10% или по-малко в диапазона на концентрация на цидофовир от 0,25 до 25 µg/ml.
Екскреция: Основният път на елиминиране на цидофовир е чрез бъбречна екскреция на непроменено лекарство, чрез гломерулна филтрация и тубулна секреция. При пациенти с нормална бъбречна функция 80 до 100% от интравенозната доза се събира в урината като непроменен цидофовир в рамките на 24 часа. Метаболитите на цидофовир не са открити в серума или урината на пациентите.
- Свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества.
- Приложението на Cidofovir е противопоказано при пациенти, на които не може да се прилага пробенецид или други сулфонамидни производни лекарства.
- Цидофовир е противопоказан при пациенти с бъбречна недостатъчност.
- Едновременното приложение на Cidofovir с други потенциално нефротоксични лекарства е противопоказано.
- Директното вътреочно инжектиране на Cidofovir е противопоказано; директното инжектиране може да бъде свързано със значително намаляване на вътреочното налягане и намалено зрение
ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ И ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ: Цидофовир е формулиран само за интравенозна инфузия и не трябва да се прилага по други методи, включително вътреочни инжекции, или локално. Цидофовир трябва да се прилага само чрез инфузия във вени с адекватно кръвообращение, което позволява бързо разреждане и разпределение. Не са доказани безопасността и ефикасността на Cidofovir при заболявания, различни от CMV ретинит при възрастни със СПИН.
Бъбречно увреждане/хемодиализа: Лечението с цидофовир не трябва да се започва при пациенти със стойности на креатининов клирънс ≤ 55 ml/min или протеинурия ≥ 2+ (≥ 100 mg/dl), тъй като оптималните дози за индукция и поддържане не са известни. с умерено или тежко бъбречно увреждане. Ефикасността и безопасността на Cidofovir при тези състояния не са установени.
Високопоточната хемодиализа показва способността да намалява плазмените нива на Cidofovir с приблизително 75%. Фракцията на дозата, извлечена по време на хемодиализа, е 51,9 ± 11,0%.
Нефротоксичност: Основната ограничаваща дозата токсичност, свързана с приложението на Cidofovir, е неговата нефротоксичност, която зависи от дозата. Безопасността на Cidofovir не е оценявана при пациенти, получаващи други агенти, за които е известно, че са потенциално нефротоксични (например: тенофовир, аминогликозиди, амфотерицин В, фоскарнет, интравенозен пентамидин, адефовир и ванкомицин).
Цидофовир не трябва да се прилага едновременно с лекарствени продукти, съдържащи тенофовир дизопроксил фумарат, поради риска от синдром на Fanconi.
Препоръчва се спиране на лечението с потенциално нефротоксични агенти най-малко 7 дни преди започване на лечението с цидофовир.
Пациенти, лекувани с 3,0 mg/kg, 5,0 mg/kg или 10,0 mg/kg цидофовир, без съпътстващ пробенецид, развиват доказателства за проксимално увреждане на тубуларни клетки, включително гликозурия и намален фосфат, пикочна киселина и серумен бикарбонат и повишен серумен креатинин . Признаците на нефротоксичност са частично обратими при някои пациенти. Едновременната употреба на пробенецид е от решаващо значение за намаляване на изразената нефротоксичност на Cidofovir до степен, при която съотношението полза/риск от терапията с Cidofovir е приемливо.
Предотвратяване на нефротоксичността: Лечението трябва да бъде придружено от приложение на орален пробенецид и адекватна интравенозна прехидратация с физиологичен разтвор с всяка доза цидофовир. Всички клинични изпитвания, свързани с оценката на клиничната ефикасност, са проведени при едновременно приложение на пробенецид и цидофовир. 2 грама пробенецид трябва да се прилагат 3 часа преди дозата на цидофовир и 1 грам се прилага на 2 и 8 часа след завършване на 1-часовата инфузия на цидофовир (до общо 4 грама). За да се намали потенциалното гадене и/или повръщане, свързани с приложението на пробенецид, пациентите трябва да бъдат посъветвани да консумират храна, преди да получат всяка доза пробенецид. Може да е необходимо антиеметик.