4 Синтез на холестерол - IMC институт за клетъчен метаболизъм
4. Метаболитен синтез на холестерол
Повечето от холестерола, който имаме в тялото, не идва от диетата, а от неговия ендогенен синтез. Човешкият метаболизъм, подобно на всички животни, синтезира холестерол. Нормален човек (без затлъстяване или диабет) синтезира между 9 и 13 mg на кг телесна маса дневно. По този начин 70-килограмов човек синтезира между 630 и 900 mg холестерол дневно. Този синтез се извършва в различни органи и тъкани, но основният е черният дроб, който представлява 50-75% от продукцията. Следват го надбъбречната кора и половите жлези (10-22%), червата (7-18%), плазмените клетки (5%) и белите дробове (3%); други органи и тъкани като кожа, бъбреци, мозък, мускули и мазнини, имат минимално участие (между 0,2 и 1%).
Пътят на синтеза на холестерола е един от най-дългите и сложни в метаболизма. Процесът, еднакъв във всички тъкани и при всички животни, има двадесет стъпки, с участието на много различни ензими и протеини (фигура 6), и множество регулаторни процеси и транспорт на продукти през цитоплазмата, през вътрешните мембрани на клетката и чрез вътреклетъчни отделения (ендоплазмен ретикулум и апарат на Голджи).
Регулиране на синтеза на холестерол
Това е най-важният момент, който трябва да се има предвид тук, тъй като по-голямата част от холестерола, който имаме в тялото - и причината за излишъка му - не идва от диетичния холестерол, а от неговия ендогенен синтез. Следователно най-добрият начин да се избегне излишният холестерол е да се разберат добре регулаторните механизми, които действат върху неговия синтез, особено в черния дроб, за да действат върху тях.
Регулиране на активността на ензима HMG редуктаза
Метаболитният синтез на повечето от продуктите се регулира от кибернетичен механизъм на отрицателен контрол или обратна връзка (обратна връзка), подобен на този, произведен от поплавъка на воден резервоар, който затваря захранващия канал, когато достигне определено ниво. В много метаболитни пътища крайният продукт инхибира активността на ензима, който катализира първата стъпка, както е показано на Фигура 6.
Този общ регулаторен механизъм работи в известен смисъл и при синтеза на холестерол. Тук обаче той е много по-сложен и отчасти много различен, тъй като пътят на синтеза на холестерола протича в разтворимата фракция на клетката, а холестеролът, крайният продукт, е силно неразтворим. Тези характеристики значително усложняват тяхното регулиране и транспорт. Основната точка на регулиране е ензимът HMG CoA редуктаза (HMGR), първият ензим във веригата на синтез. Този ензим се регулира от механизми, които действат върху неговата активност и неговото количество.
Фигура 6. Механизъм за инхибиране на обратната връзка. Продуктът Р, който ще се използва за различни функции, се получава чрез верига от реакции, започващи от предшественика X през верига от междинни продукти S1, S2, ... Този продукт взаимодейства с първия ензим във веригата (или с един от първите ) инхибиране на тяхната активност. Това предотвратява образуването на излишък P и позволява използването на предшественик X за други функции. При синтеза на холестерол този механизъм също работи, но е много по-сложен, тъй като холестеролът от диетата се намесва в по-голяма степен.
Ензимът HMGR е интегриран във вътреклетъчната мембрана на ендоплазмения ретикулум, като каталитичната част е в контакт с разтворимата цитоплазматична фракция, където възниква реакцията, и част, вградена в мембраната, където взаимодейства с регулаторни протеини и липопротеини. Повечето от синтезирания холестерол се събират in situ от LDL и VLDL липопротеини, които също се произвеждат в черния дроб, и полученият комплекс се транспортира в ендоплазмения ретикулум, откъдето преминава към апарата на Голджи, за да бъде изнесен в кръвта. Друга фракция се свързва с вътреклетъчния регулаторен протеин SREBP (стерол регулаторен елемент, свързващ протеин) и полученият комплекс преминава в ретикулума, където взаимодейства с HMGR, инхибирайки неговата активност. В допълнение, SREBP също взаимодейства с генетичния апарат, регулиращ синтеза на ензима (виж по-долу).
Контрол на синтеза чрез хранителен холестерол
Данните, получени от примати, могат да бъдат по-представителни, за да се прилагат за човешкия вид. Експерименти с централноамериканската „маймуна на катерица“ (Samiri oerstedii) показват, че умерено или относително високо съдържание на холестерол в храната (0,5-1%) води до 78,7% намаляване на синтеза на холестерол в сравнение с контролата с ниско съдържание на холестерол (0,04 mg/g) в диетата. Това намаление се наблюдава главно при чернодробния синтез (96%); в други тъкани е имало намаление с 25-30%. Въпреки това, в яйчника, чийто принос към общия брой е много малък (
Тук е важно да се отбележи, че ненаситените и полиненаситените мастни киселини в диетата също играят роля в контрола на синтеза на холестерол, като произвеждат синергичен ефект с диетичния холестерол (вж. По-долу).
Положителен контрол на синтеза на холестерол и регулиране на ензимния синтез
Както се случва в много други метаболитни процеси, в допълнение към отрицателния контрол, който забавя синтеза на холестерол чрез инхибиране на HMGR активността, има и контрол върху количеството на наличния ензим. Този контрол може да бъде отрицателен (спиране на синтеза на ензима) или положителен (активирането му).
Има поне два типа механизми, които действат в този смисъл: когато нивата на холестерола са ниски, регулаторният протеин SREBP, вместо да взаимодейства с ензима HMGR, за да спре своята активност, мигрира към ядрото и взаимодейства с ДНК (или ДНК) и стимулира активността на гените, които кодират ензимите за биосинтеза на холестерол, включително синтеза на липопротеините, които ще го експортират (LDL и VLDL).
Хормонална регулация
Съществува и положителен контрол, регулиран от хипофизата: Плъховете, при които е била отстранена хипофизната жлеза, губят почти всички способности да синтезират холестерол [12]. Въпреки очевидния си интерес обаче този механизъм, открит преди почти шестдесет години и несъмнено медииран от хормони на хипофизата, едва ли е бил изследван впоследствие, нито за потвърждаване, нито за опровержение. Изглежда, че инсулинът също участва в този регламент, но неговата роля в това отношение не е изяснена.
Синтезът на ензимите, отговорни за синтеза на мастни киселини (липогенеза) и за синтеза на холестерол, се контролира от регулаторните протеини SREBP: SREBP-1c активира транскрипцията на липогенни гени, отговорни за ензимите, които синтезират мастни киселини (главно в Черният дроб); SREBP-2 активира гени за синтез на холестерол; и факторът SREBP-1a активира и двата типа. Диетичните полиненаситени мастни киселини (w-3) и (w-6) намаляват SREBP-1c и ускоряват разграждането на съответните иРНК (молекулите, които носят генетичното послание за синтеза на ензими). Този ефект не се постига от наситени или ненаситени мастни киселини (w-9). От друга страна, инсулинът и въглехидратите също активират активността на тези гени [13], така че диета, богата на въглехидрати (която активира секрецията на инсулин), увеличава синтеза на холестерол. Повече подробности за този ефект ще видим по-долу.