Синдром на поликистозните яйчници и преглед на литературата за рак на ендометриума - Medwave
Този пълен текст е редактиран и преработен препис на лекция, изнесена в Основния теоретичен курс по онкология и семинари, организиран от Центъра за превантивна онкология на Университета в Чили между 6 април и 10 август 2005 г.
Въведение
Човешката матка, особено ендометриалното отделение, е една от тъканите, чиято функция се регулира главно от циркулиращи стероиди с яйчников произход. Всъщност, по време на фоликуларната фаза на яйчника (или фаза на пролиферация в ендометриума), естрадиолът (Е2), произведен от развиващите се фоликули, индуцира клетъчна пролиферация в ендометриума, а след овулацията, прогестерон (P4), произведен от жълтото тяло (лутеална фаза), насърчава диференциацията на ендометриалните клетки (секреторна фаза) (Фигура 1).
Фигура 1. Човешки яйчници и менструален цикъл
Следователно, при ендокринно-метаболитни ситуации, свързани с отклонения в кръвната концентрация на някои хормони и протеини, какъвто е случаят с поликистозния синдром на яйчниците (PCOS), процесите, които протичат в ендометриума и начина, по който клетките реагират на променени биологични стимули, може да бъде засегната.
Общи характеристики на поликистозния синдром на яйчниците
СПКЯ е една от патологиите, най-често свързани с безплодие и повтарящи се аборти. Това е силно разпространено разстройство при жени в детеродна възраст, засягащо между 5 и 10% от тази група жени (1). Характеризира се с функционален хиперандрогенизъм, в допълнение към менструални нарушения и хиперинсулинемия, свързани с инсулинова резистентност, при 50% до 60% от пациентите с СПКЯ (2). Освен това, не само серумни нива на андроген се откриват при пациенти със СПКЯ, но и нива на естроген, докато нивата на Р4 са намалени (3). Инсулиновата хиперсекреция, заедно с свръхекспресията на ензима P450cl7 (отговорен за андрогенния синтез в какалните клетки на яйчниковия фоликул), повишава интраовариалните андрогени и фоликуларното развитие се спира. Следователно настъпва натрупване на малки подкоркови фоликуларни кисти и обемът на яйчниците се увеличава, което дава характерния ултразвуков образ на този синдром (Фигура 2).
Фигура 2. Ултрасонография на яйчници на пациент с СПКЯ
Въпреки факта, че СПКЯ е идентифициран преди повече от 60 години (4), съвременните познания го показват като синдром с голяма хетерогенност на фенотипите и представящ множество аномалии; следователно неговата етиопатогенеза все още не е установена и може да включва комбинация от генетични и екологични фактори. В допълнение, този синдром представлява основен здравословен проблем за жените, с последици отвъд ендокринните и репродуктивните аномалии и е свързан със заболявания като диабет тип 2, хипертония, променена надбъбречна функция и сърдечно-съдови заболявания (2, 3).
Предишни проучвания съобщават, че ендометриумът на жените с СПКЯ се държи по различен начин от ендометриума на нормалните жени, което се доказва от значително увеличение на повтарящите се аборти (1%), в сравнение с нормалната популация (0,34%) (5, 6). В допълнение, ендокринното-метаболитно състояние, присъщо на СПКЯ, е свързано с по-голяма вероятност от развитие на ендометриална хиперплазия (35,7%), както показват проучвания, които установяват връзка между нулепородите жени, страдащи от СПКЯ и ендометриалната хиперплазия (7, 8) от които 60, 15 и 25% са класифицирани съответно като прости, сложни и хиперплазии с цитологична атипия (8). От друга страна, беше съобщено, че състоянието на СПКЯ представлява по-висок относителен риск (3,1) от развитие на рак на ендометриума (9, 10, 11) (Фигура 3). Многофакторният характер на PCOS и неговата хетерогенност затруднява познаването на факторите, свързани с PCOS, които повишават риска от развитие на хиперплазия и рак на ендометриума, но те включват затлъстяване, естрогенно действие, което не се компенсира от Р4, нулипарност, хипертония, захарен диабет тип 2 и менструални нарушения, всички свързани с СПКЯ (12).
Фигура 3. СПКЯ се свързва с повишено производство на андрогени в яйчниците, което води до менструални нарушения и дефицит на Р4. От друга страна, повишеното затлъстяване увеличава ароматазната активност, което води до повишени нива на бионалични естрогени. В допълнение към естрогените и P4, високите нива на инсулин, характерни за висок процент жени с СПКЯ, също насърчават развитието на рак на ендометриума, намалявайки кръвните нива на глобулин, свързващ стероидния хормон (SHBG), увеличавайки бионаличните нива на естрогени, които могат да дифузират в ендометриална тъкан (Фигура, модифицирана от Отзиви за природата 4: 579-590, 2004).
Ендометриални стероидни рецептори
Известно е, че стероидните действия в тъканите, включително ендометриума, се медиират от специфични рецептори, които са важни транскрипционни фактори за многобройни гени, най-вече тези, свързани с клетъчната пролиферация и контрола на клетъчния цикъл. Рецепторната експресия се контролира силно от циркулиращи стероиди, така че променените плазмени концентрации от тях могат да доведат до нарушаване на експресията на ендометриалния рецептор, с отрицателни последици върху имплантацията и/или жизнеспособността и диференциацията на ендометриалните клетки. От друга страна, през последните години беше установено, че транскрипцията, медиирана от естрогенни рецептори, може да бъде стимулирана чрез механизми, независими от лигандите и които включват втори път за пратеник, като MAPK, които стимулират фосфорилирането в сериновите остатъци на рецептора, което може да са тъканно специфични (13).
Естрогенни рецептори на ендометриума. При физиологични условия ефектът на естрогените върху ендометриалната тъкан може да бъде постигнат чрез различните изоформи, които рецепторите представят. Доказано е, че естрогените (главно Е2) упражняват своето действие чрез две рецептори изоформи, алфа и бета, кодирани съответно от два различни гена, разположени на хромозоми 6 и 14. Експресията на двата рецептора се увеличава от действието на циркулиращия естроген по време на пролиферативната фаза на нормалния менструален цикъл. Алфа изоформата обаче се изразява за предпочитане в нормален човешки ендометриум, в ендометриум на пациенти с PCOS и в рак на ендометриума (14, 15, 16). Преобладаването на всяка от тези изоформи е тъканно зависимо и в някои случаи е описано противоположно действие между рецепторните подтипове, тъй като те са свързани с техния лиганд. Освен това, като се има предвид способността на двете изоформи да образуват не само хомоднери, но и хетеродимери, разликите в съотношението алфа/бета, както при нормални, така и при патологични условия, могат да имат важни функционални последици.
Корегулатори и тяхното действие върху човешкия ендометриум. В допълнение към рецепторните изоформи, специфичността на действието на стероидите се регулира от протеини, наречени корегулатори, които принадлежат към семейството на протеините p160, наред с други, и могат да бъдат коактивиращи или копресиращи медиирани от стероидни рецептори генна транскрипция (30, 31, 32). Вероятно свръхекспресията на ко-активатори или ко-репресори в определена тъкан води съответно до увеличаване или намаляване на чувствителността на тази тъкан към действието на стероидите; следователно е важно да се вземе предвид относителната концентрация между тези сърегулатори. Коактивиращото действие се произвежда чрез стабилизиране на предварителното иницииране на транскрипционен комплекс или чрез способността на тези коактиватори да рекрутират хистон-ацетилтрансферази, които поради дестабилизиращото си действие на електростатични връзки в ДНК могат да увеличат достъпа на транскрипционните фактори към промотора, благоприятстващ транскрипцията (33). От друга страна, корепресорите набират деацетилази, които подтикват хроматина да приеме по-компактна структура, която потиска транскрипцията (33).