Инсулинова резистентност, затлъстяване и стеатохепатит - Medwave
Този пълен текст е редактираният и преработен препис на лекция, изнесена в IV Международен двугодишен курс на науките по гастроентерология "Стеатохепатит", проведен на 8 септември 2001 г.
Организирано от: Чилийско общество по гастроентерология, Чилийска асоциация по хепатология и Латиноамериканска асоциация за изследване на черния дроб (ALEH).
Научен редактор: д-р Хуан Карлос Гласинович.
Въведение
Инсулиновата резистентност се определя като наличие на променен биологичен отговор на действието на инсулина, бил той екзогенен или ендогенен, на неговите ефектори, тоест на черния дроб, мускулите и мастната тъкан. Това води до необичайно повишаване на плазмения инсулин. Този променен биологичен отговор има генетична основа, която определя тъканната чувствителност към инсулина, която се влияе от придобити фактори като затлъстяване и заседнал начин на живот, чието присъствие в крайна сметка определя проявата на това явление.
Механизъм на действие на инсулина
Инсулинът се свързва със специфичен мембранен рецептор, хетеротетромер, съставен от два димера: извънклетъчно разположена алфа субединица, която има свързващия домейн за инсулин, и бета субединица, която е вътреклетъчна и има присъщата активност на тирозин киназата.
Тирозин киназата се активира чрез автофосфорилиране при специфичен тирозинов остатък; Това индуцира фосфорилиране на вътреклетъчни субстрати на инсулинови рецептори, които действат като свързващи молекули за сигнала, който инициира каскадата от хормонални ефекти, включително транспорт на глюкоза и метаболитни пътища, свързани с синтеза на гликоген и липиди. Активира се и пътят, свързан с митогенните ефекти на инсулина, главно транскрипцията на фактори и синтеза на протеини, които са свързани с клетъчния растеж.
Патогенеза на инсулинова резистентност
Възможен механизъм за производство на инсулинова резистентност е мутацията на инсулиновия рецептор, доста рядко явление, което определя някои специфични генетични синдроми. По-чести са дефектите в транспортерите на глюкоза, като намалена кръв пренасищане 4, и промени във фосфорилирането, които могат да възникнат както в рецептора, така и във вътреклетъчните субстрати. Трябва да се отбележи, че при проблема с инсулиновата резистентност метаболитните пътища са нарушени, а не митогенните пътища.
Понастоящем са описани нови механизми, които биха участвали в инсулиновата резистентност. Един от тях е действието на някои фактори или молекули, които биха действали върху фосфорилирането на инсулиновия рецептор, като фактор на туморна некроза (TNF), които биха действали върху фосфорилирането на вътреклетъчните рецептори, по такъв начин, че вместо да фосфорилира тирозинов остатък, сериновият остатък се фосфорилира. Доказано е, че TNF се повишава в серума на инсулиноустойчиви хора, диабетици тип 2 или хора с андроидно затлъстяване, които също имат по-висока експресия на TNF в мастната си тъкан. От друга страна се съобщава, че някои TNF полиморфизми са свързани с по-ниска чувствителност към действието на инсулина.
Друг патофизиологичен проблем при инсулинорезистентни пациенти, който се среща главно при пациенти със затлъстяване, е повишеното ниво на свободни мастни киселини в резултат на повишена липолиза на интраабдоминална или висцерална мастна тъкан. Това повишаване на мастните киселини предизвиква устойчивост на действието на инсулина на мускулно ниво, което се превръща в намаляване на синтеза на гликоген и, от друга страна, определя увеличаване на секрецията на инсулин в бета-клетката като механизъм, компенсиращ периферното съпротивление . Ако тази ситуация се запази с течение на времето, голямото съпротивление, което се появява в периферията, причинява клаудикация на бета-клетката и появата на непоносимост към глюкоза и по-късно диабет тип 2.
От молекулярна гледна точка се наблюдава увеличаване на малонил-КоА, което при физиологични условия се увеличава като защитен механизъм срещу ситуации на продължително лишаване от хранителни вещества, за да се получи енергия от окисляването на свободните мастни киселини и да се намали окисляването на глюкоза, за да се запази нейното снабдяване с централната нервна система. Забелязано е, че същият механизъм се проявява при затлъстяване, дори при наличието на адекватен прием на хранителни вещества, и че повишаването на малонил-КоА не се инхибира от повишените нива на глюкоза и инсулин, което в крайна сметка поддържа увеличаването на нивата на свободни мастни киселини.
Синдром X
Метаболитният синдром или синдром X се характеризира клинично с наличието на затлъстяване, високо кръвно налягане, инсулинова резистентност, нарушен глюкозен толеранс, непоносимост или диабет тип 2, и характерна дислипидемия с повишени нива на триглицериди. Плазма и HDL холестерол. В допълнение, има няколко свързани нарушения, като микроалбуминурия, хиперурикемия, хиперфибриногинемия, повишен серумен инхибитор на активатора на плазминоген и намален активатор на плазминоген в тъканите, което обяснява високия атеросклеротичен и сърдечно-съдов риск при тези пациенти.