Хронична бъбречна недостатъчност, съдова калцификация и системата RNKRANKLOPG
Олмос Дж. и Hernández J.L.
Катедра по вътрешни болести - Университетска болница Marqués de Valdecilla-IDIVAL - Университет на Кантабрия - Сантандер (Испания)
Имейл: [email protected]
Работа, наградена с гранта на AMGEN-SEIOMM за изследвания 2010 г.
Сърдечно-съдовите усложнения са един от най-важните клинични проблеми при пациенти с хронично бъбречно заболяване (ХБН). Това са чести процеси, които представят висока заболеваемост и смъртност. Като пример си струва да се посочи, че около 50% от пациентите с терминална ХБН умират от тази причина 1 .
Първоначално се смяташе за вторично нарушение на пасивното отлагане на калций и фосфор в съдовата стена. Напоследък обаче се посочва, че съдовата калцификация би била перфектно регулиран процес, чрез който съдовите гладкомускулни клетки (VSMC) претърпяват молекулярни и фенотипни промени, чрез които те придобиват някои от функциите, които характеризират остеолинейните клетки. -Хондроцит 1, 2 и които водят до освобождаване от VSMCs на везикуларни структури, съдържащи хидроксиапатит 5. В този процес на "трансдиференциация на остеохондроцитите" ще се намесят различни фактори, участващи в диференциацията на костните клетки, като Runx2, костни морфогенни протеини (BMPs), системата RANK/RANKL/OPG или Wnt пътеката. От друга страна, при пациенти с ХБН и при животински модели на това заболяване, увеличаването на съдовата калцификация е придружено от намаляване на костната маса, което предполага, че сигналите, участващи в минерализацията на костта и съдовата стена, могат да се държат по различен начин в зависимост от тъканната микросреда, в която те действат 6,7 .
ХБН се характеризира с предизвикване на промени в костния метаболизъм, които освен че са вредни за скелета - бъбречна остеодистрофия, благоприятстват калцификацията на меките тъкани и съдовете. Хиперкалциемия и хиперфосфатемия, хиперпаратиреоидизъм, повишен фибробластен растежен фактор 23 (FGF23), повишен оксидативен стрес и намалени инхибитори на калцификация като фетуин-А и пирофосфати могат да играят роля в процеса на калцификация съдови 1,2,6,7 .
Ролята на PTH също е сложна. При пациенти, подложени на хемодиализа, повишаването на PTH е свързано със съществуването на съдова калцификация и при плъхове с бъбречна недостатъчност както аортната калцификация, така и загубата на костна маса са свързани с повишаване на фосфора и PTH 12. Други проучвания обаче показват, че PTH не е в състояние директно да индуцира съдова калцификация, но че ще има синергичен ефект с фосфат, който ще бъде свързан с повишаването на остеокластичната активност и ремоделирането на костите, които този хормон определя. Това увеличаване на костното ремоделиране благоприятства излизането на калций и фосфор от костта, като по този начин стимулира съдовата калцификация и е един от определящите фактори за една от най-честите форми на бъбречна остеодистрофия, остеопатия с високо ремоделиране или вторичен хиперпартироидизъм. В други случаи, както при адинамичната кост, ниското ремоделиране на костите определя промяна в образуването и минерализацията на костите, като впоследствие се използва по-малко излишък от калций и фосфор, което също благоприятства съдовото калциране 13,14 .
Увеличението на оксидативния стрес, наблюдавано при пациенти с ХБН, също би било тясно свързано с развитието на съдова калцификация. Както при хиперфосфатемията, този ефект ще бъде медииран чрез експресията на Runx2 във VSMC 15. Освен това, в скорошно проучване, проведено при жени в постменопауза, беше установено, че повишеният оксидативен стрес е свързан с повишен риск от фрактура на тазобедрената става, което предполага, че ще има обратна връзка между оксидативния стрес и минералния метаболизъм 1, 5 .
Наред с повишаването на нивата на калций и фосфор, намаляването на някои от инхибиторите на калцификацията, като фетуин-А и пирофосфат, което се наблюдава при ХБН, може да допринесе за увеличаване на съдовата калцификация при тези пациенти 1, 2.6 .
В този брой на Journal of Osteoporosis and Mineral Metabolism, Martínez Arias et al. 16 анализират ефектите на системата RANK/RANKL/OPG върху деминерализацията на костите и съдовата калцификация при ХБН. Тези автори, използвайки два модела на съдова калцификация -in vivo и инвитро-, установи, че плъхове с хронична бъбречна недостатъчност и диета с високо съдържание на фосфор показват намаляване на минералната плътност на костите, заедно с аортни калцификации, които са придружени от увеличаване на експресията на гена RANKL и намаляване на OPG. В пищяла на тези животни експресията на RANKL и OPG се увеличава, въпреки че увеличението на OPG се наблюдава в по-ранните етапи. При VSMCs добавянето на уремичен серум и калцираща среда предизвиква повишаване на съдържанието на калций и експресията на RANKL и OPG, докато добавянето на OPG и заглушаването на RANK инхибира това явление. Следователно резултатите от тези автори потвърждават участието на оста RANK/RANKL/OPG в процеса на съдова калцификация, а вероятно и в загубата на костна маса, съпътстваща ХБН, и отваря вратите за нови пътища за изследвания в тази област.