ЕФЕКТИ НА МЕТФОРМИНА ВЪВ ВРЪЗКА С ИНСУЛИНОВОТО СЪСТОЯНИЕ
Д-р. Клаудио Каро, Хуан Фюрер, Родриго Саес, Виктор Рубио, Луис Морено и г-н. Мигел Къмсил *
Акушерска и гинекологична служба, болница Сан Хосе
КЛЮЧОВИ ДУМИ: Синдром на поликистозните яйчници - инсулинова резистентност
Представяме клиничния опит с употребата на метформин (1,7 g на ден) в продължение на четири месеца при единадесет пациенти с PCO, свързани с инсулинова резистентност. Ние определяме клиничните ефекти, биохимичните и хормоналните промени по време на четиримесечната терапия. Петима от пациентите, които искаха да забременеят, продължиха да получават лекарството в продължение на една година.
Оценихме клиничните усещания за менструална анамнеза, хирзутизъм и нивата на серумен гонадотропин, основен инсулин, свързващ половия хормон (SHBG) и глюкоза след зареждане, липиден профил и обем на яйчниците. Седем от единадесетте жени (63,3%) започват отново менструалния цикъл. Три пациентки забременяват между петия и седмия месец (60%), единият от тях прави аборт на осем седмици.
Не открихме промени в хирзутизма, телесната маса и артериалното налягане.
Резултатът беше значително намаляване на плазмените нива на базалния инсулин и след презареждане, на свободния тестостерон и едно увеличение на SHBG.
Не са наблюдавани промени в гонадотропините, DHEAS, нивата на липидния профил и средния обем на яйчниците.
Лекарството има добра поносимост и ние го считаме за добра и полезна алтернатива при пациенти с над, тегло и с PCO, менструални промени и безплодие, свързани с хиперинсулинизъм и инсулинова резистентност.
КЛЮЧОВИ ДУМИ: Синдром на полицистичния яйчник, инсулинова резистентност
ВЪВЕДЕНИЕ
Поликистозният яйчников синдром (PCOS) е клинична единица, характеризираща се с хронична ановулация и функционална яйчникова хиперандрогения, LH и инсулинозависим. Това е най-честото ендокринно разстройство при жени в репродуктивна възраст, с разпространение 5-10%. Той представлява най-честата причина за ановулаторно безплодие (50%) (1, 2) и за ранна загуба на бременност (82%) (4, 28).
Асоциация на този синдром с хиперинсулинизъм и инсулинова резистентност е наблюдавана при 30 до 50% (1-28) от пациентите, играейки ключова роля в етиопатогенезата. Произходът на тази инсулинова резистентност не е вроден дефект на инсулиновия рецептор, а в пост-рецепторно събитие. През 1995 г. Dunaif публикува, че проблемът е, че се случва фосфорилиране на серин, което намалява активността на тирозин киназата, променяйки пост-рецепторната транслация (21, 29). Това е генетичен дефект (21, 30). И накрая, транслацията на инсулиновия сигнал не се разпознава правилно от прицелните тъкани, с изключение на яйчника, който би използвал различен път на транслация (22, 260. Периферната инсулинова резистентност предизвиква по компенсаторен начин свръхпроизводството на инсулин което ще изостри ефектите му върху чувствителните към инсулин тъкани.
На ниво яйчници инсулинът може да действа по няколко пътища (1, 2): 1) в синергизъм с LH, 2) стимулирайки собствения си рецептор в клетките на клетката и в стромата на яйчниците, 3) чрез увеличаване на синтеза на IGF-1 или 4) използване на IGF-1 рецептори (хибриден рецептор). Действието му причинява увеличаване на яйчниковия синтез на андрогени, благодарение на факта, че индуцира повишаване на активността на ензима P450 17 a (11, 14, 15, 21, 24). По същия начин инсулинът стимулира ензима P450 17a на ретикуларните клетки на надбъбречната жлеза (13), увеличавайки секрецията на андрогени (DHEAS), засилвайки действието на ACTH. От друга страна, хиперинсулинемията блокира чернодробния синтез на SHBG и IGFBP1, увеличавайки нивата на свободни андрогени (4).
Метформин е бигуанид, използван при лечението на пациенти с неинсулинозависим захарен диабет, способен да повиши инсулиновата чувствителност, нормализирайки нивата на кръвната глюкоза без риск от хипогликемия. Механизмът му на действие е многофакторен, той се упражнява главно на чернодробно ниво, където намалява глюконеогенезата или производството на базална глюкоза. В периферията стимулира усвояването на глюкоза от мускулната и мастната тъкан. Не е ясно дали периферният му ефект произтича от директно подобряване на пост-рецепторната активност или след увеличаване на неоксидативния метаболизъм на глюкозата (11, 19).
Метформин се използва както при пациенти със затлъстяване, така и при слаби пациенти при СПКЯ (3, 24). Знаейки значението на инсулиновата резистентност в генезиса на тази патология, се появиха проучвания, които съобщават, че този бигуанид е способен да намали хиперандрогенизма на яйчниците, подобрявайки ендокринните и репродуктивните метаболитни параметри на пациентите (5, 7, 15, 27). Някои изследователи обаче съобщават, че същите тези ефекти могат да се получат при загуба на тегло, което понякога се свързва с употребата на това лекарство (3, 23, 26).
Целта на нашето проучване е да се оцени краткосрочният клиничен, биохимичен и репродуктивен ефект от терапията с метформин при 11 пациенти с СПКЯ и също така да се знаят различните прогнозни параметри на реакцията към това лекарство.
МАТЕРИАЛИ И МЕТОДИ
Проспективно се проучват единадесет пациенти с СПКЯ, консултирали се в ендокринологичната гинекологична секция на болница Сан Хосе. Възрастта на пациентите варира от 16 до 40 години.
Критерият, използван за определяне на СПКЯ, е описаният от Йен (2): олигоменорея и/или аменорея от менархе, клинична и/или биохимична хиперандрогения (хирзутизъм, общ тестостерон над 90 ng/dl и/или свободен тестостерон над 3, 8 ng/ml) и променени нива на гонадотропин (LH се увеличава над 10 mIU/ml или съотношение LH/FSH> 2.5). 2 от тези параметри са достатъчни за установяване на диагнозата PCO.
Редовните цикли се определят като интерменструални интервали от 21-35 дни. Олигоменореята се определя като менструация с интервал по-голям от 35 дни и по-малко от 8 цикъла/година. Аменорея като липса на менструация за повече от 3 месеца.
Критериите за диагностициране на инсулинова резистентност съответстваха на изходния хиперинсулинизъм (> 20 mIU/ml) и след 2 часа (> 60 mIU/ml) след орален тест за натоварване с глюкоза (75 g) или индекс гликемия/инсулинемия 2 .
Въпреки че не е диагностичен критерий, 7 пациенти (64%) са имали поликистозни яйчници, демонстрирани с ултразвук, с 8 или повече субкапсулни фоликула с диаметър от 3 до 8 mm, с увеличена строма и двустранен обем на яйчниците (8 ml) (31).
Тестът на Wilcoxon за сдвоени проби е използван за статистически анализ. Разгледано е ниво на статистическа значимост за тези р стойности както на клетките, така и на надбъбречната жлеза. Тези ефекти не могат да бъдат обяснени с намаляване на теглото, както е описано от други автори (3, 23), тъй като това не се е променило в хода на лечението на нашите пациенти.
Намаляването на инсулина намалява чернодробния арест на синтеза на SHBG от HEP G2 клетки (18), което причинява повишаване на плазмените концентрации на SHBG и от своя страна намаляване на нивата на свободен тестостерон. Това би подобрило интрафоликуларната микросреда (1, 2, 4), позволявайки по-добро развитие и растеж на фоликулите, водещо до овулаторни цикли, нормализиране на менструалната функция и бременност, както се случи при 3 от нашите пациенти.