Circadian Rhythms, Clock Genes и Cancer Insight Medical Publishing

Fabiola Hernández-Rosas 1, Juan Santiago-García 2 *

1 докторант, Институт за биологични изследвания, Университет Веракрузана по биомедицински науки, Институт за биологични изследвания.

2 Старши изследовател по биологични изследвания, Институт за биологични изследвания, Университет Веракрузана.

* Кореспонденция: Хуан Сантяго-Гарсия
Институт за биологични изследвания, Университет Веракрузана
Електронна поща: [имейл защитен]

Резюме

Циркадните ритми са биологични ритми с продължителност близо 24 часа, те регулират ежедневната ни метаболитна, хормонална и поведенческа активност. Те се установяват чрез присъщата транскрипционна активност на група гени, наречени часовници, които се изразяват ритмично в мозъка и периферните тъкани. Последните епидемиологични проучвания показват, че нарушенията на циркадния ритъм представляват рисков фактор за развитието на рак при хората. Интересното е, че е установено, че мутантните мишки от гена на часовника Per2 развиват тумори. С тези доказателства са анализирани биопсии на различни видове рак при хора, показващи, че експресията на гените Per1, Per2 или Per3 е значително намалена в сравнение с нормалната тъкан. В тази статия правим преглед на доказателствата, които предполагат връзка между промените в циркадните ритми и експресията на часовникови гени с развитието на рак.

Въведение

Животът е ритмично явление. Дейността и функциите на живите същества се проявяват като периодични или ритмични вариации, а не като непрекъснат процес. Тези вариации са известни като биологични ритми. В природата се наблюдават разнообразни биологични ритми; тези с периодичност по-малка от 24 часа се наричат ултрадиански, като: консумация на храна, пулс, почивка и активност и т.н. От своя страна биологичните ритми с периодичност, близка до 24 часа, са известни като циркадни, като: цикъл на сън и събуждане, освобождаване на определени хормони и др. Докато биологичните ритми с периодичност, по-голяма от един ден, се наричат инфрадианни, какъвто е случаят с менструалния цикъл, еструсния цикъл, хибернацията и др.

При бозайниците циркадните ритми се генерират от централен или "главен" биологичен часовник, разположен в хипоталамусните структури, наречени супрахиазматични ядра (SCN) в централната нервна система, и от часовници, разположени в клетки на различни тъкани, известни като осцилатори. Периферни устройства [1, 2]. Заедно тези часовници са системи, способни да генерират времеви ред в дейностите на организма, те трептят с редовен период и използват тези трептения като вътрешна времева справка за регулиране на биологичния ритъм на много от телесните функции, като: сън и събуждане, почивка и активност, телесна температура, кръвно налягане, сърдечен обем, консумация на кислород, баланс на течности и секреция на ендокринната жлеза [1,3]

Гени на часовника и молекулярният механизъм на циркадния часовник

Проучванията за мутагенеза, проведени върху плодовата муха (Drosophila melanogaster), позволиха да се идентифицират мутантни мухи с промени в циркадния ритъм. Характеризирането и анализът на тези мутанти позволи откриването на малък брой гени, участващи в генерирането и поддържането на циркадния ритъм при тези насекоми. Тази група гени се нарича часовник гени или „часовник гени”. Впоследствие хомоложни гени са клонирани при бозайници и са идентифицирани нови гени с часовници от мутантни хамстери или мишки. При бозайници са описани поне девет тактови гена: Per1, Per2, Per3, Cry1, Cry2, Clock, Bmal1, казеин киназа Ie (CkIe) и Rev-Erb_ [1].

Молекулярният механизъм на централния циркаден часовник и периферните циркадни осцилатори включва взаимодействието на положителни и отрицателни сигнали, които регулират ритмичната транскрипция на тактовите гени. Тази група гени е отговорна за контрола на циркадната активност при всички живи същества [1,4]. Експресията на тези гени се регулира с помощта на две транскрипционни вериги за активиране/репресия. Положителният цикъл на сигнала се контролира от гените Clock и Bmal1, докато отрицателният контур се контролира от гените Per и Cry [1,5].

Най-широко приетият модел за обяснение на молекулярния механизъм на циркадния часовник при бозайниците е мишката. Ако поставим функционирането на машината на централния циркаден часовник (NSQ) на мишката в контекста на 24-часов циркаден ден, се получава следното: в началото на циркадния ден (рано сутрин) транскрипцията на Per гени и Cry е активирани от хетеродимерите, които образуват CLOCK: BMAL1 протеини, които се свързват с регулаторни последователности, известни като Е кутии, разположени в промоторите на гените Pery Cry, за да активират тяхната транскрипция. Пратениците на тези гени се превеждат в съответните им протеини (PER и CRY) в цитозола. Към средата на циркадния ден (началото на нощта), PER и CRY протеините се свързват и образуват хетеродимери (PER: CRY), които се фосфорилират от ензима CKI и след това се пренасят в ядрото, където се натрупват. PER: CRY хетеродимери секвестър CLOCK: BMAL1 хетеродимери, пречещи на тяхното свързване към промоторния сайт на гените Per и Cry, инхибирайки тяхната транскрипция. Следователно, PER и CRY протеините действат като отрицателни регулатори [1,5].

ЧАСОВНИКЪТ: BMAL1 хетеродимери също активират транскрипцията на гена, който кодира ядрен рецептор сирак, известен като Rev-Erb_. Попадайки в ядрото, протеинът REV-ERB_ се свързва с промотора на гена Bmal1 и потиска неговата транскрипция, което води до спадане на нивата на mRNA на Bmal1. От друга страна, когато димерите на PER: CRY протеините влизат в ядрото и инхибират транскрипцията на Per и Cry, те също инхибират транскрипцията на Rev-Erb_ и косвено стимулират транскрипцията на гена Bmal1. При липса на REV-ERB_, RORa протеинът (RAR-свързан сирачен рецептор) се свързва с промотора на гена Bmal1 и активира неговата транскрипция. Следователно нивата на протеина BMAL1 се увеличават в края на нощта, благоприятствайки образуването на хетеродимери CLOCK: BMAL1, които активират транскрипцията на гените Per и Cry, за да рестартират цикъла отново (Фигура 1) [1,5].

Фигура 1. Молекулярен механизъм на циркадния часовник при бозайници. ЧАСОВНИКЪТ: BMAL1 хетеродимерът се свързва с промотора на Per, Cry и Rev-Erb_ гените, насърчавайки тяхната транскрипция (положителна регулация). Протеинът REV-Erb_ инхибира транскрипцията на гена Bmal1 чрез свързване към RRE мястото на промотора Bmal1. Протеините PER и CRY образуват хетеродимери, които се фосфорилират от CKIe, влизат в ядрото и впоследствие се свързват с CLOCK: BMAL1, инхибирайки транскрипцията на гените Per, Cry и Rev-Erb_. Инхибирането на транскрипцията Rev-Erb_ сега позволява свързването на RORa протеина с RRE мястото в промотора на гена Bmal1 и активира неговата транскрипция. Нивата на протеина BMAL1 се увеличават, за да образуват хетеродимери с CLOCK, които активират транскрипцията на гените Per и Cry, за да стартират цикъла отново. Съкращенията съответстват на: C: B, CLOCK: BMAL1 хетеродимер; P: CRY, хетеродимер PER: CRY; CKI, казеин киназа 1_; RE, REV-ERB_ протеин; R, RORa протеин; RRE, Елемент за отговор на Rev-Erb_/ROR.