Блокада на ренин-ангиотензин-алдостероновата система и нейният ефект при диабетна нефропатия
Безплатен достъп до актуализиран електронен договор.
Навигатор по теми по нефрологични знания.
Издание на редакционната група по нефрология на Испанското общество по нефрология.
Консултирайте се с други публикации на S.E.N.
Редактори
Д-р Пабло Гомес-Фернандес
Нефрологична служба - отдел за сърдечно-съдови рискови фактори, болница на здравната служба в Андалусия, Херес де ла Фронтра. Медицински факултет. Университет Кадис
Понастоящем диабетната нефропатия (DN) е една от основните причини за напреднала бъбречна недостатъчност и включване на пациенти в заместителна терапия с диализа.
Естествената история на DN не е напълно ясна. От изследването на новодиагностицирани пациенти със захарен диабет тип 2 (DM2), включени в Проспективното проучване за диабет на Обединеното кралство (UKPDS), се стига до извода, че 10 години след диагнозата DM2 25% от тях имат микроалбуминурия, макроалбуминурия 5% и повишен креатинин или напреднала бъбречна недостатъчност 0,8% [1].
Има няколко патофизиологични механизма, които участват в генезиса и прогресията на DN. Хипергликемията активира хемодинамични, метаболитни и хуморални механизми, включително ангиотензин II (A II). Установява се взаимно взаимодействие между всички тях (Фигура 1).
Честотата на микроалбуминурия при DM2 е 2,5%/годишно, а разпространението му е около 30% [2]. Значението на повишената екскреция на албумин в DM произтича от два факта: той е предиктор за последващата поява на протеинурия и е маркер на съдовия риск.
Ренин-ангиотензин-алдостероновата система (RAAS) участва особено в производството и поддържането на съдови и бъбречни увреждания при пациенти с DM. Определено е установено, че A II, действайки върху AT1 рецепторите и чрез алдостерон, оказва безкрайни ефекти: предизвиква вазоконстрикция, увеличава тубулната реабсорбция на Na + и оксидативен стрес и насърчава сърдечно-съдовата и бъбречната секреция на фиброгенни и възпалителни цитокини, наред с други.
Много проучвания показват благоприятния ефект на RAAS блокерите в сърдечно-съдовата и бъбречната защита на пациента с диабет [3] [4] [5]. Има много данни, които предполагат, че при СД има увеличение на бъбречната тъкан ренин-ангиотензинова система (RAS) (Таблица 1) [6] [7] [8] [9] [10] [11], при които има няколко механизма, някои неясни.
При DM ренопротективните ефекти на RAS блокадата превъзхождат тези на другите антихипертензивни лекарства със същото намаление на брахиалното кръвно налягане (BP). Блокирането на RAS с инхибитори на ангиотензин конвертиращия ензим (ACE) или антагонисти на A II рецептор (ARA II) забавя началото на повишената екскреция на албумин, намалява количеството му и забавя влошаването на гломерулната филтрация (GFR) [3] [4] [5] ] [12] [13] [14]. Доказано е, че и ирбесартан, и лозартан намаляват прогресията на бъбречната недостатъчност при DM2 с артериална хипертония (НТ) и установена DN. Този нефропротективен ефект беше придружен от намаляване на протеинурията съответно с 33% и 35% [3] [4].
Въпреки тези антипротеинурични ефекти на ACEIs и ARBs, много пациенти с T2DM, лекувани с RAS блокери, прогресират от микроалбуминурия до протеинурия и в много случаи с остатъчна протеинурия следва влошаване на бъбречната функция. Поради тази причина са търсени стратегии, за да се постигне по-ефективна модулация на RAS за намаляване на остатъчната протеинурия и получаване на по-голяма нефропротекция.
Приемът на натрий е свързан не само с хипертония, но и с албуминурия. Високият прием на натрий може да инхибира антипротеинуричния ефект на АСЕ инхибиторите, ефект, който може да бъде възстановен с включването на диуретик [15] [16].
Когато нисък прием на натрий или тиазиден диуретик се добавят към RAS блокера при лица с протеинурична нефропатия, антипротеинуричният ефект се засилва в същата степен. Комбинацията от двете оптимизира антипротеинуричната ефикасност на RAS блокадата [17].
Ограничаването на натрия е особено важно при диабетна популация с хипертония, при която има по-голяма трудност за бъбречното елиминиране на Na +, особено в присъствието на DN. Диетата с ниско съдържание на натрий засилва антипротеинуричния ефект на RAS блокадата, докато диетата с високо съдържание на натрий намалява отговора [18] [19].
Неотдавнашен post hoc анализ на пациенти с DN, включени в проучвания с ARA II, показва, че най-големият понижаващ ефект на албуминурия и АН и най-голямата рено и васкулопротективна ефективност е наблюдаван при субекти, които са получавали ARA II и са имали по-нисък прием на натрий [20].
По-голямата антипротеинурична ефикасност на RAS блокадата след добавяне на диета с ниско съдържание на натрий или диуретици е свързана с намаляване на системния и интрагломеруларен АН. В някои проучвания допълнителната антипротеинурична ефикасност на диетата с ниско съдържание на натрий се запазва след корекции на модификациите на АН, което предполага, че могат да бъдат включени други механизми.
Предвид потенцирането на антипротеинуричния ефект на RAS блокадата, предлагана от диетата с ниско съдържание на натрий, нейното прилагане е необходимо във всички случаи на протеинурозна нефропатия. Той предлага предимства пред диуретиците, по-малко метаболитни ефекти и йонни нарушения и не намалява стойностите на еритропоетина [21]. В много случаи обаче са необходими и двете мерки за оптимизиране на антипротеинуричната ефикасност.
Комбинирана блокада на инхибитори на ангиотензин конвертиращия ензим + антагонисти на рецептора на ангиотензин II
ACEI и ARB действат на различни нива в RAS каскадата. Ползата от АСЕ инхибиторите произтича от техния ефект върху намаляването на А II и способността да се увеличава брадикинин, повишаване на пептида N-ацетилсерил-аспартил-лизил-пролин с противовъзпалителни и антифибротични ефекти и стойности на ангиотензин 1-7 (A 1-7), пептид с действия, противоречащи на A II [22]. От своя страна ARA II, освен че блокира ефекта на A II върху неговия AT1 рецептор, му позволява да действа върху AT2, което води до увеличаване на азотния оксид и вазодилатацията. По същия начин те намаляват експресията на ангиотензин конвертиращия ензим и увеличават тази на конвертиращия ензим тип II (ACE II), като по този начин допринасят за увеличаването на А 1-7 [23]. Комбинацията ACEI-ARA II има за цел да постигне по-ефективна блокада на RAS, ограничавайки ефекта на A II, генериран от алтернативни пътища, намалявайки изтичането на алдостерон и благоприятствайки генерирането на потенциално полезни пептиди като A 1-7. С тази основа е изследван ефектът на двойната блокада при хипертонични съдови заболявания, атеросклероза и протеинурични нефропатии.
Мета-анализ, сравняващ антипротеинуричния ефект (в краткосрочни и средносрочни проучвания) на монотерапията спрямо комбинацията ACEI-ARB при диабетна и недиабетна нефропатия с микро или макроалбуминурия, показва по-голям антипротеинуричен ефект на комбинацията спрямо монотерапия 24. Много от проучванията са ограничени от постигнатата разлика в АН, която може да обуслави антипротеинуричния ефект. Използването на обичайната доза в комбинацията, ограниченият брой пациенти и краткото време за проследяване са допълнителни недостатъци.