Атеросклероза и статини роля на епигенетиката - Medwave
Атеросклерозата е имуновъзпалително заболяване, при което патофизиологичните механизми включват модели на възпаление и епигенетични промени, които променят генетичната експресия на различни възпалителни и невъзпалителни медиатори. Epigenetics предлага обяснения за това как диетата, факторите на околната среда и начина на живот могат да повлияят на появата и прогресирането на заболяването и как промените могат да бъдат предадени на следващите поколения без промени в ДНК последователностите. Статините чрез своите плейотропни ефекти предлагат много полезен инструмент за контролиране на прогресията на плаките и последващите последици от нея.
Въведение
Атеросклерозата е прогресивно имуно-възпалително заболяване, характеризиращо се с натрупване на липиди в средата на големи и среднокалибрени артерии. Понастоящем се счита за често срещано заболяване, при което мастните отлагания, атерома плаки, се появяват във вътрешния слой на артериите [1]. Образуването на тези плаки започва с отлагането на малки кристали в интимата и в нейния подлежащ мускулен слой, който нараства с пролиферацията на фиброзна тъкан и гладкомускулната тъкан, която я заобикаля, като се придвижва към вътрешността на артериите с последващото намаляване на притока на кръв. Склерозата на артериите се причинява от намаляването на съединителната тъкан от фибробласти и отлагането на калций в лезията [1]. В крайна сметка неравна повърхност води до образуване на съсиреци и тромбоза, което води до внезапно препятствие на кръвния поток [2].
Сред рисковите фактори са описани: хиперлипидемия, захарен диабет, високо кръвно налягане и тютюнопушене. Следователно атеросклерозата представлява най-важната причина за сърдечно-съдовата заболеваемост и смъртност в световен мащаб. Разбирането на патофизиологичните механизми позволи разработването на терапевтични стратегии, които водят до значително намаляване на клиничните прояви и острите усложнения на тази същност [2].
Конкурентните инхибитори на 3-хидрокси-3-метил глутарил КоА редуктаза, по-известни като статини, показват през годините способност да намаляват появата и прогресията на атеросклерозата. Това ги прави алтернатива за профилактика и прогресиране на атеросклероза [3]. Сред проучванията, които демонстрират използването му, Обосновка за употребата на статини в превенцията: интервенционен опит за оценка на розувастатин (JUPITER) показва 44% намаляване на честотата на основните съдови събития: инфаркт на миокарда, инсулт, реваскуларизация, хоспитализация за нестабилна стенокардия или съдова смърт. С това използването му за намаляване на сърдечно-съдовите рискови фактори и превантивния характер е оправдано [4].
Механизмите, чрез които статините упражняват този ефект на съдово ниво, надхвърлят силата на инхибиране на ендогенното производство на холестерол. Установени са различни плейотропни ефекти, включващи имунологични, възпалителни и ендотелни функционални компоненти, които благоприятстват намаляването на сърдечно-съдовия риск при лекуваните пациенти [3].
Настоящият преглед има за цел да актуализира патофизиологичните концепции за атеросклероза и плейотропните ефекти на статините при сърдечно-съдови заболявания от атеросклеротичен произход.
За този преглед са използвани търсачки за научни статии в MEDLINE, Medscape и UpToDate. Акцент беше поставен върху настоящата патофизиологична концепция, за да се развият референции относно епигенетиката и ефектите на статините, извън настоящата концепция за нея.
Какво е новото в патофизиологията на атеросклерозата
Хематопоетични клетки и атеросклероза
От няколко години е известно, че пациентите с хиперхолестеролемия имат повишен брой възпалителни клетки (неутрофили и моноцити) в периферната кръв, които са свързани с висок риск от остри коронарни събития [1], [5]. Хиперхолестеролемия, особено повишени нива на окислен LDL холестерол (oxcLDL), също е наблюдавана да индуцира миграцията на моноцити към атероматозна плака. Това благоприятства растежа, който води до неговата нестабилност и произтичащите от това усложнения. Тази ситуация се потвърждава с последващи проучвания, където се наблюдава, че хиперхолестеролемията, причинена от диетата, насърчава миграцията на моноцити, идентифицирани от диференциращите клъстери CD16 ─ CD14 +, към атероматозната лезия [6], [7]. Други животински модели на хиперхолестеролемия показват, че броят на моноцитите в периферната кръв е пряко свързан с размера на атероматозната лезия [8]. По подобен начин хиперхолестеролемията предизвиква освобождаване на растежен фактор от гранулоцитни колонии, с последващо повишаване на неутрофилите, което има пряка връзка с появата, прогресията и тежестта на атеросклерозата [7], [9].
При животински модели е показано, че хиперхолестеролемията индуцира пролиферацията на възпалителни клетъчни предшественици, които се освобождават в общото кръвообращение в резултат на стимулация на LDL рецептора [9]. Тези клетъчни предшественици мигрират към далака, който служи като резервоар, където те се стимулират от интерлевкин 3 (IL-3) и гранулоцитен колония-макрофаги стимулиращ фактор (GM-CFS). Те се размножават и диференцират в моноцити, които се набират в атероматозни лезии. Тези открития предполагат, че холестеролът е в състояние да мобилизира възпалителни прогениторни клетки извън костния мозък, което благоприятства екстрамедуларната миелопоеза и бързото прогресиране на съдови лезии [10] (Фигура 1).
Фигура 1. Ефекти от високите нива на холестерол върху костния мозък, далака и артериите.
Възпаление и атеросклероза
Атеросклерозата се счита за хронично възпалително заболяване на артериалната стена. Това твърдение се основава на откритията за голям брой фагоцитни клетки в атероматозните плаки [11]. Освен това са установени повишени нива на възпалителни биомаркери в кръвта на пациенти, страдащи от сърдечно-съдови заболявания и атеросклероза [12]. Моноцитите традиционно могат да бъдат разделени на две субпопулации, известни като класически или възпалителен закон-6С (Високо), а не класически или постоянен закон-6C (ниско). Съществуват съществени разлики във вида и количеството на хемокиновите рецептори върху мембраната на всяка популация. Изследванията за картографиране на популацията на моноцити/макрофаги в миши модели показват, че резидентните моноцити непременно произхождат от възпалителни лимфоцити [12], [13].
Имуно-медиираното възпаление е основен компонент на атеросклеротичния процес. Комплементната система, рецептори Платен (TLR) и взаимодействията между тях, могат да представляват интерес по отношение на патогенезата и терапевтичните цели при атеросклероза. Проучванията при животни показват, че инхибирането на С3 до С5 намалява атеросклерозата. Междувременно клиничните проучвания показват, че допълват и Платен те са свръхекспресирани при атеросклеротични заболявания, въпреки че интервенционните клинични изпитвания са се провалили в това отношение [14], [15].