Висмодегиб; преработен; n Actas Dermo-Sifiliográfica

Actas Dermo-Sifiliográfica е официалното издание на Испанската академия по дерматология и венерология (AEDV). Actas Dermo-Sifiliográfica, основана през 1909 г., е най-старото от месечните медицински списания, публикувани в Испания. През 2006 г. той беше индексиран в базата данни Medline и се превърна в един от най-актуалните и модерни средства за изразяване на испанската медицина. Всички статии са подложени на строг процес на партньорска проверка и внимателна редакция, както литературна, така и научна. Заедно с класическите раздели на Оригинали и клинични случаи се открояват Прегледите, Случаите за диагностика и Преглед на книги. В обобщение, Actas Dermo-Sifiliográfica представлява важна публикация за тези, които трябва да бъдат в течение на всички аспекти на испанската и световната дерматология.

Индексирано в:

Medline, IME, Embase/Excerpta Medica, Embase, Toxline, Абстракти на кабината, Здраве на кабината, Осветени от рак NIm, Serline: Biomed, Bibliomed, Pascal, Scopus, IBECS

Следвай ни в:

CiteScore измерва средния брой цитати, получени за публикувана статия. Прочетете още

SJR е престижна метрика, базирана на идеята, че всички цитати не са равни. SJR използва алгоритъм, подобен на ранга на страницата на Google; е количествена и качествена мярка за въздействието на дадена публикация.

SNIP дава възможност за сравнение на въздействието на списанията от различни предметни области, коригирайки разликите в вероятността да бъдат цитирани, които съществуват между списанията на различни теми.

Обобщение
Ключови думи
Резюме
Ключови думи
Въведение

Обобщение
Ключови думи
Резюме
Ключови думи
Въведение
Сигнален път на таралеж
Молекулни промени в базално-клетъчния карцином
Мутации в изгладени
Мутации в гена p53
Молекулен модел на експресия при базално-клетъчен карцином
Клинични изпитвания с визмодегиб
Фаза I клинично изпитване
Фаза II клинични изпитвания
Vismodegib в специални ситуации
Визмодегиб и бременност
Визмодегиб при педиатричната популация
Визмодегиб в гериатричната популация
Механизми на устойчивост на визмодегиб
Използване на визмодегиб при други тумори
Промяна в сигналния път на таралежа при други тумори
Завършеност
Етични отговорности
Защита на хора и животни
Поверителност на данните
Право на поверителност и информирано съгласие
Конфликт на интереси
Библиография

Vismodegib е първият селективен инхибитор на сигналния път на таралежа, одобрен от Американската администрация по храните и лекарствата (FDA) за лечение на локално напреднал и метастатичен базално-клетъчен карцином (Erivedge, Genentech, януари 2012 г.). Това лекарство се свързва и инактивира изгладените 7-трансмембранни рецептори (SMO), забавяйки активирането на свързания с глиома онкоген (GLI) фамилия на транскрипционни фактори, потискайки пролиферацията и растежа на тумора. Публикувани до момента проучвания оценяват ефикасността на визмодегиб въз основа на клинични и рентгенологични критерии, но имаме малко информация относно молекулярната основа, която оправдава доказаната клинична ефикасност на лекарството. Този преглед се опитва да предостави актуални данни относно сигналния път на таралежа, данни за клинични изпитвания, проведени с визмодегиб при лечението на базално-клетъчен карцином и използването му при други видове тумори.

През януари 2012 г. vismodegib (Erivedge, произведен от Genentech) стана първият селективен инхибитор на сигналния път на таралежа, одобрен от Американската администрация по храните и лекарствата за лечение на локално напреднал и метастатичен базално-клетъчен карцином. Лекарството селективно се свързва със Smoothened, 7-спирален трансмембранен рецептор, като по този начин инхибира активирането на транскрипционни фактори от свързаното с глиома семейство онкогени и потиска пролиферацията и растежа на тумора. Публикувани досега проучвания оценяват ефикасността на визмодегиб според клиничните и рентгенологични резултати, но има малко информация за молекулярните механизми, подкрепящи доказаната клинична ефикасност на лекарството. Този преглед ще обхване последните данни за сигналния път на таралежа и данни от клинични проучвания с визмодегиб при лечението на базално-клетъчен карцином и ще обмисли използването му при други видове тумори.

Базално-клетъчният карцином (BCC) е най-често срещаният кожен тумор с прогнозна годишна честота от 0,1–0,5% 1. Съставлява 80% от немеланомния рак на кожата.

Съществуват множество терапевтични алтернативи в зависимост от вида, местоположението на тумора и характеристиките на пациента, които включват електрокоагулация, кюретаж, криотерапия, локален имиквимод, фотодинамична терапия, хирургия и лъчетерапия. В някои случаи обаче CBC е особено агресивен и може да доведе до метастази 2. Досега терапевтичните препоръки за тумори, които са невъзстановими, метастатични или недостъпни за лъчетерапия, се състоят в прилагане на химиотерапия, основана на използването на платина, 5-флуорацил, винкристин, етоксид, блеомицин, метотрексат, циклофосфамид и доксорубицин, самостоятелно или в комбинация или Ако това не е възможно поради наличието на свързани съпътстващи заболявания или неблагоприятни ефекти, прилагането на палиативно и поддържащо лечение. Въпреки че Pfeiffer et al. публикува, че цисплатинът е най-ефективното химиотерапевтично средство, други автори са открили равни или по-ефективни терапевтични възможности като комбинацията от винкристин, блеомицин и преднизолон 3 .

В близко бъдеще тези локално напреднали случаи, които не подлежат на хирургично лечение или лъчетерапия, могат да бъдат контролирани с vismodegib, инхибитор на сигналния път на таралежа (Hh).

Сигнален път на таралеж

Първите статии, свързани с Hh пътя, се появяват с идентифицирането на закърпения рецептор (PTCH) по време на ембриогенното изследване на плодовата муха Drosophila melanogaster 4. Пътят Hh изглежда решаващ за нормалното ембрионално развитие на дрозофилата, определяйки сегментната полярност и нейната нормална морфологична структура.

Binns et al. публикувана няколко години преди епидемия от циклопия при овцете, която се състои от развитие на вродени дефекти, характеризиращи се с липса на лицеви структури по средната линия и неделим преден мозък (холопрозенцефалия) 5. Етиологията на тази малформация е в поглъщането на растението лилия, наречено Veratrum californicum по време на бременност, което съдържа алкалоиден стероид, наречен циклопамин 6,7. Години по-късно пряката роля на циклопамина като инхибитор на Hh пътя беше демонстрирана чрез директно блокиране на един от компонентите на този път, наречен Smoothened (SMO) 8. Въпреки това, въпреки че беше много важен агент за изследване на Hh сигналния път в предклинични модели, ниската му орална бионаличност и киселинната му чувствителност доведоха до развитието на други синтетични и полусинтетични производни с потенциал за перорално приложение 9 .

Активиране на пътя на таралежа (Hh).

Както сме коментирали по-рано, Hh пътят се инактивира по време на възрастен живот и остава функционален само в стволовите клетки, кожата и космените фоликули. Проучванията in vitro и in vivo показват как анормалното реактивиране на Hh пътя би активирало гени, които насърчават клетъчната пролиферация, което води до различни видове тумори като медулобластом, рабдомиосарком, меланом, панкреас, гърда, бял дроб, черен дроб, стомах и CBC 16.17. Следователно инхибирането на GLI транскрипционните фактори се предлага като нововъзникващо и обещаващо терапевтично оръжие за различни видове тумори.