Токсичност на ретината, свързана с употребата на антималарийни лекарства, преглед на литературата и
Антималариите са лекарства, широко използвани в няколко страни за контрол на ревматични заболявания като системен лупус еритематозус и ревматоиден артрит. В Мексико те продължават да бъдат широко приемани поради ниската им цена и малкото неблагоприятни ефекти, повечето от които не са сериозни и обратими. Въпреки това, на офталмологично ниво има натрупване на метаболитите на тези лекарства, което причинява зрителни увреждания, които могат да станат необратими. Поради тази причина е важна офталмологична оценка и адекватно проследяване на тези пациенти. Чрез клиничен случай ние илюстрираме характерните офталмологични находки, както и рисковите фактори за ретинална токсичност и накрая се обсъждат настоящите насоки за диагностика и проследяване при пациенти, използващи тези лекарства.
Въведение
Антималарийните лекарства, хлорохин и хидроксихлорохин, са широко известни и използвани лекарства от въвеждането им съответно през 1943 г. и 1955 г. [1]. Те често се използват като модифициращи лекарства за ревматични автоимунни заболявания, като ревматоиден артрит [2] и системен лупус еритематозус [3], наред с други.
Антималарийните лекарства се използват широко в Мексико и други развиващи се страни поради ниската им цена и добър профил на безопасност, в сравнение с други лекарства от втора линия [4] или в комбинация с други лекарства [5]. Въпреки че хидроксихлорохинът е по-малко токсичен от хлорохина [6], употребата на последния е по-разпространена в Мексико поради по-ниските си разходи.
Най-важната причина за спиране на употребата на антималарийни лекарства са неблагоприятните ефекти, свързани с тяхната употреба. Описани са множество нежелани реакции, като най-честите са стомашно-чревни (анорексия, загуба на тегло, коремна болка, киселини, гадене и повръщане) (10-20%) и кожата (алопеция, промени в пигментацията, сухота, сърбеж, обрив: ексфолиативен, макулопапулозен, уртикарен, лихеноиден) (10%) [1], повечето от тях са нетежки и обратими. Токсичното увреждане на ретината е най-сериозният неблагоприятен ефект на тези лекарства поради риска от необратима загуба на зрението. В допълнение към ретиналната токсичност, антималарийните лекарства могат да представят и други прояви на токсичност на очно ниво, включително епителна кератопатия със спирален модел, субкапсуларна катаракта, ретинопатия, оптична атрофия, парализа на акомодацията и екстраокуларна мускулна парализа [7], [8].
Въпреки че токсичните ефекти на ретината са описани в рамките на няколко месеца след започване на лечението [9], [10], в по-голямата част от случаите рискът се увеличава с времето на употреба, той се оценява на около 1%, след 5 до 7 години от използване на хлорохин [11]. Отлагането на антималарийни лекарства на ниво ретина е заболяване, което е описано в продължение на много години; оригиналното описание на токсичността на хлорохин датира от 1959 г. от Хобс и др. [12], докато токсичността на хидроксихлорохина е описана за първи път през 1967 г. от Schearer и др. [13]. Честотата му варира в зависимост от използваното лекарство, диагностичните критерии и скрининговите стратегии. Beinsten съобщава за първоначална честота на токсичност на хлорохин от 10% и само 0,5% при напреднала ретинопатия [8], докато честотата на токсичност на хидроксихлорохин е отчетена от 0,08% [14] до 3,4% [петнадесет].
Диагностика, откриване и наблюдение
Поради тежестта на увреждането на очите, свързано с употребата на антималарийни лекарства, различни асоциации са разработили насоки за проследяване на тези пациенти. Едни от първите и най-широко използваните са тези, предложени от Американската академия по офталмология (AAO) през 2002 г. [23], които споменават, че има няколко фактора, които трябва да се вземат предвид, като най-важният е използваната доза; доза по-голяма от 400 mg/ден хидроксихлорохин или по-голяма от 6,5 mg/kg идеално тегло за малки хора и 250 mg/ден или повече от 3 mg/kg идеално тегло за хлорохин се счита за рискова.
В светлината на новите проучвания през 2011 г. Американската академия по офталмология направи преглед на тези насоки [26], при който кумулативната доза (над 1000 g за хидроксихлорохин и над 460 g за хлорохин) се счита за най-подходящ параметър за мониторинг . В допълнение към дозата, времето за лечение също е важен фактор; Въпреки че литературата описва, че рискът от страдание от ретинална токсичност се увеличава след пет години употреба, има някои рискови фактори за по-ранното му представяне: възраст над 60 години, повишени телесни мазнини, бъбречни или чернодробни заболявания или предишна макуларна болест [26]. Най-новите насоки, публикувани през май 2016 г. [27], отново разглеждат дневната доза като най-важния рисков фактор, но сега се основават на действителното тегло на пациента; предполагат, че дози по-големи от 5,0 mg/kg хидроксихлорохин и над 2,3 mg/kg хлорохин драстично увеличават риска, в допълнение към описаното по-рано време на употреба и употребата на тамоксифен, което увеличава риска с петкратна токсичност.
Други рискови фактори, които не са включени в тези, докладвани от препоръките на Американската академия по офталмология, са описани само в някои малки проучвания. Палма Санчес и др. споменете системната артериална хипертония [6]. Проучване при мексикански пациенти (Araiza-Casillas и др.) установи, че откриването на хлорохин на нивото на роговицата увеличава риска от развитие на токсичност на ретината пет пъти, противно на общия консенсус, който предполага, че наличието на роговица verticilata поради антималарийни отлагания, той не корелира с токсичността на ретината, освен че е обратим процес при спиране на лекарството [28], [29].
Диагностичен подход към ретиналната токсичност, свързана с антималариен
Настоящите препоръки препоръчват изходно тестване през първите шест месеца от започване на лечението и ежегодно, ако има клинични находки, предполагащи предстояща токсичност или не по-късно от петата година на непрекъснатата терапия [26].
Новите инструменти в офталмологията позволяват ранно откриване на първите промени в ретинопатията чрез мултифокална електроретинограма, оптична кохерентна томография на спектрален домейн или автофлуоресценция на фундуса [26]. Целта на извършването на параклинични проучвания дори при асимптоматични пациенти се дължи на факта, че структурните промени предшестват симптомите и че загубата на зрение в напредналите стадии е необратима. Досега единственото лечение, което съществува, е прекъсването на лекарството. Въпреки че аномалиите на ретината могат да прогресират дори след прекратяване на лечението, прогресията след прекратяване е много по-малка, ако се диагностицира рано, когато все още няма увреждане на пигментния епител на ретината спрямо късните етапи [22].
Спомагателни изследвания
В допълнение към клиничната история и офталмологичното изследване са оценени различни спомагателни проучвания за мониторинг и навременна диагностика на заболяването. Въз основа на проучвания преди 2002 г., Американската академия по офталмология предлага използването на фотография на фундуса, праймера на Amsler, автоматизирана периметрия (CA) на Humphrey 10-2 и тестове за цветно зрение. Много от тези проучвания са заменени от ново оборудване, способно да оцени по-фини промени от преди използваните проучвания.