Патогенеза и лечение на мастен черен дроб и неалкохолен стеатохепатит - Medwave
Въведение
Безалкохолното чернодробно заболяване се превърна в често срещано състояние поради увеличаването на затлъстяването. Първото събитие, което се появява, е чернодробна стеатоза, като неалкохолният стеатохепатит е най-агресивната форма на неалкохолно чернодробно заболяване, тъй като може да прогресира до фиброза, цироза и хепатокарцином [1]. Терминът неалкохолен стеатохепатит първоначално се използва за описание на хистопатологични находки, типични за алкохолно чернодробно заболяване при пациенти без значителна консумация на алкохол (γ и β. Активиращият пероксизома пролиферативен рецептор-α се изразява в черния дроб, бъбреците, сърцето, мускулите и мастната тъкан, докато активиращи пероксизома пролиферативен рецептор-b се локализира в мозъка, мастната тъкан и кожата. Активиращите пероксизома пролиферативни рецептори - γ (γ -2 и γ -3) се експресират в мастната тъкан.
Активиращият пероксизома пролиферативен рецептор - γ играе роля в инсулиновата чувствителност и адипогенезата, тъй като регулира експресията на гени, участващи в митохондриалното бета-окисление, пероксизомите, черния дроб и скелетните мускули. Активиращият пероксизома пролиферативен рецептор - γ 2 е централният регулатор на адипогенезата, благоприятстващ отлагането на излишните калории в адипоцитите. Активирането на активиращия пероксизома пролиферативен рецептор -γ насърчава секрецията на антихипергликемични адипокини като адипонектин [38].
Чернодробна фиброза
Чернодробната фиброза е следствие от образуването на белег, в отговор на остро или хронично увреждане. По време на остро увреждане промените в чернодробната архитектура са преходни и обратими. Докато е в хронична форма, има прогресивно заместване на паренхима с белези. Етиологичните агенти включват вируси, злоупотреба с алкохол, метаболитни, автоимунни и колеостатични заболявания. Хистологично се характеризира с почти десеткратно увеличаване на депозита на извънклетъчни матрични протеини и промяна в състава му [39].
Основната фиброгенна популация са звездните клетки на черния дроб, тъй като те са важен източник на извънклетъчния матрикс. След обида тези клетки се подлагат на феномен, наречен трансдиференциация, определен от експресията на α-актин, загубата на ретиноиди, експресията на цитокини и възпалителни растежни фактори (интерлевкин-1, фактор на туморна некроза-α), митогенни (тромбоцити- производен фактор на растеж), проиброгенен (трансформиращ растежен фактор-β, интерлевкин-6), намаляване на експресията на адипогенно-липогенни фактори и експресия на рецептори на хемотаксичен фактор [40], [41].
Усъвършенствани крайни продукти за гликиране
Те са хетерогенна група от произведени молекули in vivo чрез гликиране и окисление. Гликацията е основната спонтанна причина за увреждане на протеини и патологични усложнения, свързани със захарен диабет тип 2, атеросклероза, бъбречна недостатъчност, чернодробна фиброза и стеатохепатит [42].
Реакцията на Maillard, известна като гликиране, е най-широко описаният път при образуването на напреднали крайни продукти за гликиране. Започва с нестабилното образуване на основа на Шиф, което представлява пренареждане, за да се получи по-стабилна структура, образувайки продукти, известни като "продукти на Амадори". Те притежават карбонилни групи, които се кондензират с амино групи, което води до крайните продукти на напредналото гликиране.
Увеличаването на производството на продуктите на Amadori води до необратими щети, ако механизмите за контрол на тяхното прекомерно образуване не действат. Установено е, че в състояния на хипергликемия и инсулинова резистентност се увеличават продуктите Amadori, които в крайна сметка допринасят за образуването на крайни продукти за напреднала гликация [43].
Краен продукт за усъвършенствано гликиране и неалкохолно чернодробно заболяване
Серумните нива на крайните продукти за напреднал гликиране при нормални условия са в ниски концентрации поради постоянния им оборот. Те могат да бъдат открити in vivo след като нивата на захар са повишени, както при захарен диабет тип 2 [44].
Ролята на усъвършенстваните крайни продукти за гликиране при чернодробната фиброза е важна поради епидемичното ниво, което стеатехепатитът и метаболитният синдром, свързани със затлъстяването. И двете състояния са свързани с увеличаване на напредналите продукти за гликиране с техните рецептори.
 |
| Фигура 1. Еволюция на безалкохолно чернодробно заболяване към стеатохепатит. |
Лечение
Няма фармакологична процедура, която да се окаже полезна при неалкохолно чернодробно заболяване. Въпреки че има много съобщени лечения, резултатите са противоречиви. Ранната диагностика е основата за успешно лечение. Някои от докладваните стратегии включват промяна в начина на живот, сенсибилизатори на инсулин, понижаващи липидите агенти, антиоксиданти и цитопротектори [47].
Интервенции в начина на живот
Безалкохолното чернодробно заболяване е свързано с наднормено тегло, нездравословна диета и физическо бездействие. При прогресията към стеатохепатит, освен че се определят на генетично ниво, влияят и фактори като затлъстяване, метаболитен синдром и захарен диабет тип 2; елементи, свързани с нездравословен начин на живот.
От тази гледна точка ръководството за лечение на пациенти със стеатоза е модификацията на начина на живот. Няколко доклада показват, че 5% намаление на телесното тегло подобрява активността на аланин трансаминазата, докато 10% намаление намалява стеатозата и некроинфламацията [48].
Проучване при пациенти с неалкохолно чернодробно заболяване, в продължение на 11 седмици с диета от 1000 килокалории на ден с ниско съдържание на въглехидрати, отчита намаляване на теглото със 7,6% и намаляване на интрахепаталната концентрация на триацилглицерол с 38%. От друга страна, при кетогенна диета с продължителност 24 седмици е установено намаляване с едно до две нива при стеатоза, както и некроинфламация и центробуларна чернодробна фиброза. Докато при диета от 800 килокалории на ден, базирана на соев протеин, е установено намаляване на теглото с 11% и намаляване на аланин трансаминазата и аспартат трансаминазата съответно с 21% и 13% [49].