Патофизиологични основи за терапия на неалкохолен стеатохепатит - Medwave
Този пълен текст е редактираният и преработен препис на лекция, изнесена в IV Международен двугодишен курс на науките по гастроентерология "Стеатохепатит", проведен на 8 септември 2001 г.
Организирано от: Чилийско общество по гастроентерология, Чилийска асоциация по хепатология и Латиноамериканска асоциация за изследване на черния дроб (ALEH).
Научен редактор: д-р Хуан Карлос Гласинович.
Алкохолното и безалкохолното увреждане на черния дроб обхваща широк спектър от чернодробни заболявания; Най-важното обаче е да се предотврати прогресирането до цироза, защото това състояние е това, което причинява по-голямата част от заболеваемостта и смъртността.
В областта на безалкохолната мастна чернодробна терапия на практика все още нищо не е направено при хората, но е направено при животински модели, от които са се появили някои потенциално полезни елементи за лечение на тази популация пациенти. В тези модели е показано, че болестта прогресира на етапи и че има няколко епизода, които могат да предизвикат началото на ранния стадий и прехода към междинен стадий. Лезията, която причинява късния стадий на заболяването, е най-неизвестна, така че евентуалните лечения засега са насочени към по-ранните стадии.
Развитие на началния етап
Моделът на мишката ОБОБ Това направи възможно изучаването на лечения за ранните стадии на заболяването. Хипотезата на този модел е, че първата удари, или въздействието, което е стеатоза, увеличава уязвимостта за второто, което е възпаление. Откъде знаеш, че мишката ОБОБ има стеатоза, възпалението може да бъде предизвикано с въвеждането на липополизахарид (LPS), който индуцира еволюцията към стеатохепатит, за да се изследват факторите, които причиняват стеатоза, възможните му лечения и перспективата за предотвратяване на стеатохепатит.
Мишката ОБОБ е модел, при който първата удари вече се е случило; мастният черен дроб се е развил спонтанно, следователно вече е получил първата атака, вече е уязвим. Пред секунда удари, като ендотоксин, който увеличава възпалението, той ще представи стеатохепатит, който се появява лесно при тези животни, уязвими към LPS и възпаление.
Мишката ОБОБ е затлъстял и много пациенти със затлъстяване са известни с безалкохолен мастен черен дроб, което предполага, че първият удари Това може да е затлъстяване, въпреки че има две други алтернативи: липса на лептин и инсулинова резистентност, тъй като и двете състояния са характерни за мишката ОБОБ.
Затлъстяване
Дълго време се смяташе, че първата удари беше затлъстяване, докато някои лаборатории не предизвикаха аномалии в транскрипционните фактори, които регулират диференциацията и развитието на мастната тъкан, и не успяха да произведат мишки без мазнини; те обаче представиха същия фенотип като мишките ОБОБ, т.е. затлъстял черен дроб. Те също имаха недостиг на лептин, тъй като той се синтезира от мазнини и бяха устойчиви на инсулин.
Въпреки че горното не е повторено при пациенти, тези експерименти с животни показват, че първото удари Това не е затлъстяването, тъй като и мазнините, и постните имат заболяването, което оставя липсата на лептин и инсулиновата резистентност като алтернативи.
Недостиг на лептин
За да се развие тази линия, на затлъстелите мишки беше даден лептин, който стана по-малко устойчив на инсулин и частично обърната стеатоза. Когато лептинът се дава на слаби мишки, хиперинсулинемията, инсулиновата резистентност и дегенерацията на мазнини също се подобряват. Ако това може да бъде екстраполирано върху хората, възможно лечение на безалкохолен мастен черен дроб може да бъде лептин.
Първоначално лептинът е признат за хормон, регулиращ апетита, но също така регулира енергийната хомеостаза и действа като важен модулатор на имунната система, чиито клетки (макрофаги и други) имат рецептори за него. Известни са макрофаги при мишки ОБОБ те са ненормални, тъй като имат промени във фагоцитозата и производството на цитокини и дефицит на някои лимфоцитни популации, регулирани от макрофаги. Когато лептин се прилага на затлъстели мишки, той подобрява както генетичната експресия на цитокини, така и депресията на лимфоцитите, което предполага, че лептинът може да действа индиректно, чрез имунната система.
Други изследователи са показали, че липсата на лептин увеличава чувствителността към индуцирано от токсини чернодробно увреждане и е свързано с аномалии на макрофагите и дефицит на лимфоцитни популации. Това се случва дори при нормални животни, които получават неутрализиращи антитела срещу лептин.
Лептинът е много важен имуномодулатор и някои от промените, които тези пациенти представят, могат да бъдат свързани с дефицит на лептин или с промяна в неговите сигнали, което предлага възможно поле за бъдещо лечение. Дефицитът на лептин вероятно ще повлияе на имунните продукти и ще направи хепатоцитите по-уязвими към токсичните действия на някои цитокини. Въпреки това, лептинът се произвежда в мастните клетки и повечето хора със затлъстяване имат по-голям брой от тези клетки, така че техните нива на лептин са по-високи; Това показва, че е вероятно лептинът да действа индиректно, чрез въздействието му върху имунната система, и че може би чернодробната стеатоза може да бъде коригирана с манипулация на друг ефект на лептин, който е подобряването на резистентността към инсулин.