Естрогенни механизми на действие на естрогените върху сърдечно-съдовата система - Medwave

Този пълен текст е редактираният и преработен препис на лекцията, изнесена на XIV научна среща на Междуамериканското общество за хипертония, 25-29 март 2001 г., Сантяго.
Научен редактор: д-р Глория Валдес.

естрогените

Въведение
В тази конференция ще бъдат проучени различните механизми на действие на естрогените върху сърдечно-съдовата система и в следващата ще бъдат анализирани резултатите от някои клинични проучвания за хормонозаместително лечение при паномнопусични жени.

Има много полови разлики в съдовите и бъбречните заболявания. Мъжете имат по-високо кръвно налягане от жените в същите възрастови групи. Ишемичната болест на сърцето също е по-честа при мъжете, отколкото при жените в предменопауза. Има по-висока честота на бъбречни заболявания при мъжете, отколкото при жените. И накрая, преходът към бъбречна недостатъчност е по-бърз при мъжете, отколкото при жените, с подобни нива на кръвното налягане.

Тази информация предполага, че мъжете имат сърдечно-съдова недостатъчност в сравнение с жените и че те са защитени от естроген.

Естрадиол
Този естроген има функции както на геномно ниво (геномни ефекти), така и на други нива (негеномни ефекти). Първите изискват синтеза на протеини за биоактивността на естрогена; за разлика от това, ефектите без ниво на геном не изискват синтеза на протеин за тяхната биоактивност.

Естрадиолът се метаболизира до поне три метаболита чрез действие на цитохром p450 системата, за предпочитане в съдовата и бъбречната системи. Най-доминиращият метаболит е 2-хидроксиестрадиол, който има висок афинитет към естрогенните рецептори, е антиоксидант и може да инхибира катехол-о-метилтрансферазата, като по този начин понижава нивата на катехоламин. Възможно е също така да има някакъв антиканциногенен ефект.

Вторият метаболит на естрадиола е 4-хидроксиестрадиол, който има много нисък афинитет към естрогенните рецептори, но скоростта му на дисоциация от рецептора е по-бавна от тази на 2-хидроксиестрадиола. Въз основа на това биологичните ефекти на 4-хидроксиестрадиола могат да бъдат по-големи от тези на 2-хидроксиестрадиола. Той е кооксидант, повишава простагландините и предизвиква канцерогенеза.

Третият метаболит е 2-метоксиестрадиол, който има антимитогенно действие върху съдовите клетки на гладката мускулатура, индуцира синтез на азотен оксид (NO) и простагландин, инхибира липидната пероксидация и може да понижи холестерола.

Съдоразширяващ ефект на естрадиола
Естрадиолът предизвиква остър вазодилататорен ефект, който се проявява главно чрез повишаване на активността на азотен оксид синтаза (NOS). Този ефект не се проявява на ниво геном, следователно не изисква увеличаване на синтеза на NOS; и се смята, че се медиира от естрогенния рецептор алфа. Повишената активност на NOS би увеличила производството на NO, което би довело до увеличаване на гуанилат циклазата и цикличния GMP, което би било пряката причина за вазодилатация.

Друг механизъм, чрез който естрадиолът произвежда вазодилатация, е активирането на различни видове калиеви канали, като активирани с калций калиеви канали, BKCA канали, които са зависими от калция и напрежението, и Maxi-K канали, които присъстват в гладката мускулатура на съдовете клетки.

Доказано е също така, че cGMP, произведен от увеличаването на NO, вторично спрямо повишената активност на NOS, медиирана от естрадиол, ще играе роля за увеличаване на активността на тези калиеви канали и в последващото вазодилатация.

Трети механизъм, остро увеличаващ вазодилатацията, е ефектът на естрадиола върху аденилатциклазната система. Естрадиолът увеличава това вещество, което води до увеличаване на цикличния АМФ, което от своя страна увеличава аденозина, което причинява вазодилатация.

Геномни ефекти на естрадиола
По отношение на ефектите на ниво геном е показано, че естрогенът увеличава синтеза на ендотелна NOS; това е важно, тъй като освен че причинява вазодилатация, ендотелната NOS намалява агрегацията на тромбоцитите.

Доказано е също, че естрадиолът увеличава синтеза на невронален NOS.

Противно на ефектите върху ендотелните и невроналните NOS, естрадиолът инхибира производството на индуцируем NOS, важността на който се крие във факта, че той произвежда наномоларни концентрации на NO за дълги периоди, за разлика от конститутивните NOS, които произвеждат само пикомоларни концентрации на NO по време на кратки пропуски.

Доказано е, че NO, произвеждан от индуцируем NOS в много възпалителни системи, се свързва със супероксид; тази комбинация от NO и супероксид има по-висок афинитет, отколкото комбинацията от супероксид за естествения му разградител, супероксид дисмутаза. Скоростта на реакция на NO и супероксид е много по-висока и, от гледна точка на термодинамиката, реакцията между супероксид и супероксиддисмутаза е по-вероятна. Така че супероксидът и NO се комбинират, за да произведат много мощен оксидант, наречен пероксинитрит, който има много функции, включително производството на bFGF (Основен фактор за растеж на фибробластите). Пероксинитритът може също да причини нитрификация на протеините, която ги дезактивира и може да причини разкъсвания на ДНК.

Във връзка с темата на тази конференция, важна функция на пероксинитрита е да индуцира производството на фибробластен растежен фактор, който е важен за пролиферацията на съдови клетки на гладката мускулатура. Инхибирането на индуцируем синтез на NOS и блокадата на този път е един от основните механизми, чрез които този естроген предпазва от пролиферация на съдови клетки на гладката мускулатура.

Продължавайки с ефектите на естрадиола върху ендотелната продукция на NOS, има клинични доказателства, че синтезът на NO е намален при жени в постменопус, което е доказано чрез анализ на нитратни и нитритни метаболити, екскретирани в урината на тези жени.

От друга страна, естрадиолът увеличава медиираната от ацетилхолин коронарна вазодилатация. Това е установено при приматите, при постменопузалните жени като цяло, при постменопузалните жени, които са имали ангина, но нямат коронарна болест на сърцето, и в транссексуалните групи от мъже до жени.

Транссексуалните проучвания са проведени в Австралия, като се използва кохорта от транссексуални жени и мъже. Те получават големи количества естрогени за феминизиране, когато са мъже за жени транссексуали, и тестостерон за мъжество, когато са жени за мъже. При тях се наблюдават много интересни сърдечно-съдови ефекти в резултат на действието на половите хормони.

Доказано е, че бременността при нормални плъхове е свързана с високо ниво на естроген, а от друга страна, д-р Барбара Александър съобщава, че концентрациите на ендотелна и протеинова NOS намаляват в бъбреците по време на бременност, но NOS невроналните и индуцируемо увеличение на NOS по време на бременността. Следователно е важно, когато обсъждате ефектите на естрадиола, да вземете предвид дали става дума за физиологична или патологична ситуация; трябва да се внимава, когато се използва получена информация in vivo инвитро.