ECULIZUMAB В ВАДЕМЕКУМ
ОПИСАНИЕ
Екулизумаб е хуманизирано IgG2 моноклонално антитяло, произведено в миши миеломни клетъчни култури. Състои се от човешки константни региони и определящи комплементарността миши региони, присадени върху човешка рамка в променливите сегменти на тежките и леките вериги. Екулизумаб се състои от две 448 аминокиселинни тежки вериги и две 214 аминокиселинни леки вериги и има молекулно тегло приблизително 148kDa. Използва се за намаляване на хемолизата при пароксизмална нощна хемоглобинурия (известна също като синдром на Marchiafava-Micheli) и атипичен хемолитично-уремичен синдром.
Механизъм на действие: екулизумаб е моноклонално антитяло, което специфично се свързва с висок афинитет към комплементния протеин С5, като по този начин инхибира разцепването му при С5а и С5b и предотвратява генерирането на терминален комплекс на комплемента С5b-9. Екулизумаб инхибира медиирана от терминал интраваскуларна хемолиза при пациенти с пароксизмална нощна хемоглобинурия и медиирана от комплемент тромботична микроангиопатия (ТМА) при пациенти с атипичен хемолитично-уремичен синдром.
Генетичната мутация при пациенти с пароксизмална нощна хемоглобинурия води до генериране на анормални популации на червените кръвни клетки (известни като PNH клетки), които имат недостиг на инхибитори на терминален комплемент, което прави еритроцитите чувствителни към постоянното разрушено чрез терминален комплемент. Унищожаването и загубата на тези клетки (интраваскуларна хемолиза) води до ненормален брой на червените кръвни клетки (анемия), както и умора, затруднено функциониране, болка, тъмна урина, задух и кръвни съсиреци. При S атипичен хемолитично-уремичен синдром нарушената регулация на активността на комплемента води до неконтролирано активиране на крайния комплемент, което води до активиране на тромбоцитите, увреждане на ендотелните клетки и тромботична микроангиопатия.
Фармакокинетика: човешките антитела се подлагат на ендоцитно храносмилане в клетките на ретикулоендотелната система. Екулизумаб съдържа само естествени аминокиселини и няма известни активни метаболити. Човешките антитела се катаболизират главно от лизозомни ензими, образуващи малки аминокиселини и пептиди.
Модел с едно отделение е използван за оценка на фармакокинетичните параметри на екулизумаб след многократни дози при 40 пациенти с пароксизмална нощна хемоглобинурия. При този модел клирънсът на екулизумаб е 22 ml/час, а обемът на разпределение е 7,7 L. Плазменият полуживот е 272 ± 82 часа, а максималните концентрации, наблюдавани на 26 седмица, са 194 ± 76 mg/ml. При пациенти с пароксизмална нощна хемоглобинурия фармакодинамичната активност е пряко свързана със серумните концентрации на екулизумаб, а поддържането на минимални концентрации над 35 μg/ml причинява практически пълен блок на хемолитичната активност при повечето пациенти.
Не са провеждани специфични тестове за оценка на чернодробните, бъбречните, белодробните или стомашно-чревните пътища на екскреция/елиминиране на екулизумаб. В нормалния бъбрек антителата не се екскретират и не се филтрират поради техния размер.
Клирънсът и полуживотът на екулизумаб също са оценени по време на интервенции на плазмен обмен. Плазменият обмен води до приблизително 50% намаляване на концентрациите на екулизумаб след 1-часова интервенция и елиминационният полуживот на екулизумаб е намален до 1,3 часа. Допълнителна доза екулизумаб се препоръчва, когато се прилага на пациенти с атипичен хемолитично-уремичен синдром, получаващи плазмена инфузия или плазмен обмен. .
Токсичност: Не са провеждани дългосрочни проучвания за канцерогенност. Не са провеждани и проучвания за генотоксичност.
Въпреки че ефектите на екулизумаб върху плодовитостта не са проучени при животни, интравенозните инжекции при мъжки и женски мишки с миши анти-С5 антитела до 4,8 пъти еквивалента на клиничната доза на екулизумаб не са имали неблагоприятни ефекти по отношение на чифтосването или плодовитостта.
Проведени са проучвания за репродукцията при животни при мишки с дози миши анти-С5 антитела, които са приблизително 2-4 пъти (ниска доза) и 4-8 пъти (висока доза) препоръчителната доза при хора екулизумаб. Когато животните са били изложени на антителата от преди чифтосване до ранна бременност, не се наблюдава намаляване на плодовитостта или репродуктивните способности. Когато излагането на майката на антителата се е случило по време на органогенезата, са наблюдавани два случая на дисплазия на ретината и един случай на пъпна херния сред 230 малките майки, изложени на най-високата доза антитяло. Излагането обаче не е увеличило загубата на плода или неонаталната смърт. Когато излагането на майката на антителата се е случило от имплантацията до отбиването, се наблюдава по-голям брой умиращи или мъртви мъжки малки. (1/25 контроли, 2/25 в групата с ниски дози, 5/25 в групата с висока доза). Оцелелите малки са имали нормално развитие и репродуктивна функция.