ДУТАСТЕРИДА В VADEMECUM IQB

ОПИСАНИЕ

дутастерида

Дутастерид е синтетичен азастероид, който действа като специфичен инхибитор на 5α-редуктаза, вътреклетъчен ензим, който превръща тестостерона в дехидротестостерон. Използва се при лечението на доброкачествена хиперплазия на простатата.

Механизъм на действие: Дутастерид инхибира превръщането на тестостерон от 5 в -дехидротестостерон (DHT), който е андроген, отговорен за първоначалното развитие и последващата хиперплазия на простатната жлеза. Тестостеронът се превръща в DHT от ензима 5 а-редуктаза, който съществува като 2 изоформи, тип 1 и тип 2. Изозимът тип 2 е активен главно върху репродуктивните тъкани, докато изоцимът тип 1 също е отговорен за превръщането. кожата и черния дроб.

Дутастерид е конкурентен и специфичен тип 1 и тип 2 инхибитор на 5α-редуктаза, с който образува стабилен ензимен комплекс. Дисоциацията на този комплекс е оценена при различни условия "in vitro" и "in vivo" и е изключително бавна. Дутастерид не се свързва с човешкия андрогенен рецептор.

Максималният ефект на дневните дози дутастерид при намаляване на DHT зависи от дозата и се наблюдава в рамките на 1 до 2 седмици. След 1 и 2 седмици дневно лечение с 0,5 mg дутастерид, серумните концентрации на DHT са намалени съответно с 85% и 90%. При пациенти с доброкачествена хиперплазия на простатата, лекувани с дутастерид 0,5 ing/ден в продължение на 1 година, средното намаление на серумния DHT е 94%. Средното увеличение на серумния тестостерон е 19%, но остава в рамките на човешкия физиологичен диапазон.

При пациенти с ДПХ, лекувани с дутастерид 5 mg/ден или плацебо в продължение на 12 седмици преди трансуретрална резекция на простатата, средните концентрации на DHT в простатната тъкан са значително по-ниски в групата на дутастерид в сравнение с плацебо (съответно 784 и 5793 pg/g, стр

Възрастни мъже с диабет тип 2 и генетично наследен дефицит на 5α-редуктаза също показват намалени нива на DHT. Тези мъже с дефицит на 5α-редуктаза имат малка простатна жлеза за цял живот и не развиват ДПХ. С изключение на урогенитално свързани дефекти, налични при раждането, не са наблюдавани клинични промени, свързани с дефицит на 5a-редуктаза при тези индивиди.

Профилът на плазмените липиди и костната минерална плътност се оценяват след 52 седмици от 0,5 mg дутастерид веднъж дневно при здрави доброволци. Не се наблюдават промени в костния минерал, измерени чрез двойна рентгенова абсорбциометрия (DEXA) в сравнение с плацебо или изходно ниво. По същия начин плазменият липиден профил (т.е. общ холестерол, липопротеин с ниска плътност, липопротеин с висока плътност и триглицериди) не е бил повлиян от дутастерид. Не са наблюдавани клинично значими промени в надбъбречните хормони в отговор на стимулация с АСТН.

Фармакокинетика: След прилагане на единична доза от 0,5 mg дутастерид в мека желатинова капсула, времето до максимални серумни концентрации (Tmax) на дутастерид е настъпило за 2 до 3 часа. Абсолютната бионаличност при 5 здрави индивида е била приблизително 60 . Когато лекарството се прилага с храна, пиковите серумни концентрации се намаляват с 10-15%. Това намаляване няма клинично значение.

Дутастерид има голям обем на разпределение (300 до 500 l) и се свързва в голяма степен с плазмения албумин (99,0%) и киселинния алфа-1 гликопротеин (96,6%).

В проучване на здрави индивиди (n = 26), получаващи дутастерид 0,5 mg/ден в продължение на 12 месеца, концентрациите на дутастерид в сперматозоидите са били 3,4 ng/ml на 12 месеца и са подобни на тези, получени в серума.

Дутастерид се метаболизира екстензивно при хора. Проучванията "in vitro" показват, че дутастерид се метаболизира от изоензими CYP3A4 и CYP3A5. И двата изоцима произвеждат метаболитите 4'-хидроксидутастерид, 6-хидроксидутастерид и 6,4'-дихидроксидутастерид. Метаболитът 15-хидроксидутастерид също се образува от CYP3A4. Дутастерид не се метаболизира „in vitro“ от изоензимите на цитохром P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP2E1. В човешки серум в стационарно състояние, непроменен дутастерид, 3 основни метаболита (4'-хидроксидутастерид, 1,2-дихидродутастерид и 6-хидроксидутастерид) и 2 второстепенни метаболити (6,4'-дихидроксидутастерид и 15-хидроксидутастерид). "In vitro", метаболитите 4'-хидроксидутастерид и 1,2-дихидродутастерид са много по-малко мощни от дутастерида срещу двете изоформи на 5α-редуктаза. Активността на 6а-хидроксидутастерид е сравнима с тази на дутастерид.

Дутастерид и неговите метаболити се екскретират главно с фекалиите. Приблизително 5% се екскретира като непроменен дутастерид и 40% като свързани с дутастерид метаболити (

% до 90%). В урината са открити само следи от непроменен дутастерид (

Крайният полуживот на дутастерид е приблизително 5 седмици в стационарно състояние. Средната стационарна концентрация на дутастерид в серума е била 40 ng/ml след 0,5 mg/ден в продължение на 1 година. След ежедневно дозиране серумните концентрации на дутастерид достигат 65% стабилна концентрация след 1 месец и приблизително 90% след 3 месеца. Поради дългия полуживот на дутастерид, серумните концентрации остават откриваеми (над 0,1 ng/ml) до 4 до 6 месеца след прекратяване на лечението.

Педиатрична: Фармакокинетиката на дутастерид не е изследвана при лица под 18-годишна възраст.

Гериатрична: необходимо е коригиране на дозата при възрастни хора. Фармакокинетиката и фармакодинамиката на дутастерид са оценени при 36 здрави мъже на възраст от 24 до 87 години след прилагане на единична доза от 5 mg дутастерид. В това проучване полуживотът на дутастерид се увеличава с възрастта (приблизително 170 часа при мъже на възраст от 20 до 49 години, приблизително 260 часа при мъже на възраст от 50 до 69 години и приблизително 300 часа при мъже на възраст над 70 години). От 2167 мъже, лекувани с дутастерид в 3-те клинични проучвания, 60% са на възраст над 65 години и 15% са на възраст над 75 години и повече. Не се наблюдават общи разлики в безопасността или ефикасността между тези пациенти и по-младите пациенти.

Раса: Ефектът на расата върху фармакокинетиката на дутастерид не е проучен.

Бъбречно увреждане: Ефектът на бъбречното увреждане върху фармакокинетиката на дутастерид не е проучен. По-малко от 0,1% от стационарната доза от 0,5 mg дутастерид се възстановява в човешката урина, така че не се очаква корекция на дозата при пациенти с бъбречно увреждане.