Диагностика и лечение на наследствени тромбофилии - Статии - IntraMed
Въведение
Тромбофилията е аномалия на коагулацията, която се увеличава рискът от тромбоза. Той може да бъде наследен или придобит, въпреки че както генетичните, така и факторите на околната среда влияят върху коагулацията и могат да взаимодействат, за да причинят тромботични епизоди.
Какви са видовете наследствени тромбофилии?
В клиничната практика най-оценяваните наследствени фактори, които предразполагат към венозна тромбоза, са: генетични дефицити на естествени антикоагуланти (антитромбин, протеин С и протеин S) и генетични полиморфизми "печалба от функция" (фактор V Leiden и генна мутация протромбин). Последните две наскоро идентифицирани тромбофилии са често срещани сред общата популация. Проучванията показват, че наследствените тромбофилии са скромни прогностични фактори за първия епизод на венозна тромбоемболия (ВТЕ) и че тяхното значение е ограничено при прогнозиране на повтарящи се епизоди.
Често ли са наследствените тромбофилии?, Как влияят на риска от тромбоза?
Повечето наследствени тромбофилии са хетерозиготни дефекти. Таблицата обобщава тяхната честота и относителните им рискове.
Таблица - Относителни рискове и приблизителна честота на различни наследствени тромбофилии в населението на Обединеното кралство
Полиморфизми за придобиване на функция
Лайден фактор V
Най-честата тромбофилия е фактор V Leiden. Честотата му варира значително в зависимост от етническия произход. При белите популации от европейски произход честотата е приблизително 3-7%, подобна на тази, наблюдавана в средиземноморските и близкоизточните популации. За разлика от тях, фактор V Leiden не се среща в Югоизточна Азия, Япония и Африка на юг от Сахара или в коренното население в Австралия.
Полиморфизмът на фактор V от Лайден е мисенс мутация. Резултатът от тази мутация е, че активираният фактор V, фактор на съсирването, се инактивира около 10 пъти по-бавно от нормалното чрез активиран протеин С, което води до повишено генериране на тромбин. Молекулярната основа за тази резистентност към активиран протеин С първоначално е идентифицирана от изследователи от университета в Лайден, Холандия.
В сравнение с не-носителите, хетерозиготните носители на фактор V Leiden имат три до пет пъти по-висок риск от VTE по време на живота си. Абсолютният риск обаче е нисък, тъй като само 5% от тези хора са претърпели епизод на ВТЕ до 65-годишна възраст. Приблизително 20% от пациентите с непровокиран първи епизод на ВТЕ са хетерозиготни носители на фактор V Leiden. По необясними причини този фактор изглежда по-силен рисков фактор за дълбока венозна тромбоза, отколкото за белодробна емболия. Хомозиготните за фактор V Leiden имат 10-кратен или по-голям риск от ВТЕ, отколкото не-носителите. Тъй като обаче те са рядкост сред населението, те не допринасят съществено за глобалната тежест на ВТЕ.
Установено е взаимодействие с други рискови фактори за ВТЕ, особено комбинирани орални контрацептиви, хормонозаместителна терапия и бременност. Абсолютният риск от ВТЕ обаче, докато се приемат комбинирани орални контрацептиви при 5% от популацията, носеща гена на фактор V Leiden, все още е твърде малък, за да оправдае рутинния скрининг.
Протромбинова генна мутация
Мутацията на протромбиновия ген е втората най-често срещана наследствена тромбофилия, като около 1-2% от белите популации от европейски произход са хетерозиготни носители. Мутацията е свързана с два до четири пъти повишен риск от ВТЕ през целия живот. Открит при около 5% от хората с първия непровокиран епизод на ВТЕ.
Цифрите на протромбина се увеличават с 30% при хетерозиготите и 70% при хомозиготите.
Естествени дефицити на антикоагуланти
Дефицит на антитромбин
Хетерозиготните мутации в гена за антитромбин, наричан по-рано антитромбин III, произвеждат антитромбинов дефицит, който води до по-малко инхибиране на фактор Ха и тромбин и следователно до повишено генериране и активност на тромбин. Двата основни типа антитромбинов дефицит са:
- тип I (количествен дефект с намалено производство на нормална молекула)
- тип II (качествен дефект, при който самата молекула е ненормална).
Дефицитът на антитромбин тип II може да бъде подразделен според мястото на молекулярния дефект: мястото на свързване с хепарин (което има по-малък риск от тромбоза), реактивното място или и двете. На практика е трудно да се направи разлика между подвидовете и трябва да се направи консултация със специалист.
Дефицитът на антитромбин от тип I е рядък (0,02% от населението) и хомозиготните мутации са несъвместими с живота. Степента на повишен риск от ВТЕ, свързана с хетерозиготен дефицит на антитромбин, остава обсъждана. Различните планове на изследването стигнаха до различни заключения, като прогнозните относителни рискове варираха от сходни с фактор V Leiden до пет пъти рисковете. Някои съветват да се използва антитромбинов концентрат при някои високорискови пациенти с антитромбинов дефицит и предишни VTE, подложени на процедури, при които антикоагулацията трябва да бъде спряна. Тези ситуации са редки и трябва да се консултират със специалист.
Дефицит на протеин С и протеин S
Протеин С и протеин S са зависими от витамин К гликопротеини. Наследственият дефицит на всеки от тях намалява инактивирането на фактор Va и VIIIa и следователно увеличава генерирането на тромбин. Дефицитът на протеин С се класифицира като тип I (количествен) и тип II (качествен), въпреки че, за разлика от антитромбиновия дефицит, рискът от тромбоза между различните видове е сходен. По същия начин има дефицит от тип I и тип II, характеризиращ се с нормални нива на протеин S, но намалени нива на свободен активен протеин. Дефицит от тип III, характеризиращ се с нормални нива на общ протеин S, но ниски нива на свободен активен протеин бяха споменати, което вероятно представлява лошо производство (дефицит тип I), неразпознато с по-малко чувствителния тест за общ протеин S.