BOSUTINIB НА VADEMECUM IQB
ОПИСАНИЕ
Босутиниб е инхибитор на тирозин киназа, използван при лечението на хронична миелоидна левкемия, резистентна към други инхибитори на тирозин киназа като иматиниб, нилотиниб и дазатиниб.
Механизъм на действие: босутиниб инхибира анормалната киназа Bcr-Abl, която насърчава хроничната миелоидна левкемия, като се свързва с киназния домен на този ензим. Босутиниб също е инхибитор на семейството на киназите Src, което включва Src, Lyn и Hck; босутиниб инхибира минимално PDGF рецептора и c-Kit.
In vitro босутиниб инхибира пролиферацията и оцеляването на известни клетъчни линии на хронична миелоидна левкемия, както и Ph + остра клетъчна линия на лимфобластна левкемия и първични примитивни миелоидни левкемични клетки, получени от пациенти. Босутиниб инхибира 16 от 18 устойчиви на иматиниб форми на Bcr-Abl, изразени в миши миелоидни клетъчни линии. При голи мишки с миши миелоидни тумори лечението с босутиниб намалява размера на тумори, експресиращи устойчиви на иматиниб форми на Bcr-Abl. В допълнение, босутиниб инхибира c-Fms, EphA и B рецептор тирозин киназни рецептори, Trk семейство кинази, Axl семейство кинази, Tec семейство кинази, някои членове на семейството ErbB, нерецепторна Csk тирозин киназа, Ste20 семейство серин/треонин кинази и две калмодулин-зависими протеинкинази.
Фармакокинетика: след прилагане на доза от 500 mg босутиниб с храна на здрави индивиди,
Абсорбцията е относително бавна, достигайки максималната концентрация (tmax) за 6 часа. По това време Cmax е 112 ± 29 ng/ml, а AUC е 2740 ± 790 ng • h/ml.
Босутиниб има линейна фармакинетика в диапазона от 200-600 mg. Прием на
Храната умножава Cmax с 1,8 и AUC на босутиниб с 1,7. Стационарното състояние се постига при прилагане на многократни дози за 15 дни на бузотиниб, като се получава Cmax от 200 ± 12 ng/ml и средната AUC е 3650 ± 425 ng • h/ml. Разтворимостта на босутиниб зависи от рН и абсорбцията се намалява, когато рН на стомаха се повиши.
Средният обем на разпределение след единична доза от 500 mg босутиниб с храна е 9560 ± 3030 литра, което показва, че босутиниб е много широко разпределен в екстраваскуларните тъкани.
Босутиниб се свързва силно с човешките плазмени протеини (94% -96%), независимо от концентрацията му в плазмата.
Бозуиниб претърпява предимно чернодробен метаболизъм. Основните циркулиращи метаболити са оксиди хлориран босутиниб (M2) и N-деметилиран босутиниб (M5), а като вторичен циркулиращ метаболит N-оксид на босутиниб (M6). Трите метаболита имат активност, по-малка или равна на 5% от тази на босутиниб върху пролиферацията на фибробласти, трансформирани със Src. В изпражненията основните продукти са непроменен босутиниб и N-деметилиран босутиниб.
In vitro с човешки чернодробни микрозоми основният изоензим на цитохром Р450, участващ в метаболизма на босутиниб, е CYP3A4. Метаболизмът на босутиниб не е наблюдаван при CYPs 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 или 3A5.
Елиминационният полуживот на бузотиниб след доза от 500 mg е 34 часа, а средният клирънс (Cl/F) е 197 ± 57 l/h. За девет дни се възстановяват 94,6% от общата доза; основният път на екскреция е изпражненията (91,3%), като се възстановява от урината само 3,29% от дозата.
Токсичност: Проведени са проучвания за токсичност при многократни дози с продължителност до шест месеца при плъхове и до девет месеца при кучета. Клиничните признаци на токсичност включват промени в изпражненията, които са свързани с намаляване на приема на храна, както и загуба на телесно тегло, което понякога води до смърт или жертва на животните.
Хистопатологично се наблюдава разширяване на чревния лумен, хиперплазия на бокаловидни клетки, кръвоизлив, ерозия и оток на чревния тракт, както и синусоидална еритроцитоза и кръвоизливи в мезентериалните лимфни възли. Черният дроб също е идентифициран при плъхове като орган, засегнат от токсичност, характеризиращ се с увеличаване на теглото му, корелирано с хепатоцелуларна хипертрофия, което се е случило при липса на повишени чернодробни ензими или микроскопични признаци на хепатоцелуларна цитотоксичност. Значението на тези открития при човека е неизвестно.
Пероралният босутиниб при кучета не предизвиква промени в кръвното налягане, анормални предсърдни или камерни аритмии или удължаване на PR, QRS или QTc интервалите на електрокардиограмата (ЕКГ) при експозиции до два пъти повече от клиничната експозиция при доза 500 mg. За разлика от това се наблюдава забавено увеличение на сърдечната честота. При интравенозно проучване при кучета се наблюдава преходно повишаване на сърдечната честота, понижаване на кръвното налягане и минимално удължаване на QTc (
В стандартната батерия от тестове за мутагенеза е доказано, че босутиниб не съдържа кластогенни ефекти. Не се наблюдава канцерогенна активност при 2-годишните проучвания при плъхове.
При проучвания за плодовитост при плъхове се наблюдава леко намаляване на плодовитостта при мъжки плъхове при дози> 30 mg/kg. При жени, с дози> 3 mg/kg/ден, се наблюдава увеличаване на реабсорбцията на ембриона, както и намаляване на броя на имплантациите и жизнеспособните ембриони.
При зайци с токсични дози при майки се наблюдават фетални аномалии (сливане на гръдната кост и два плода с различни висцерални аномалии), както и леко намаляване на телесното тегло на плодовете. Най-голямата доза
високо тестван при зайци (10 mg/kg), който не е причинил неблагоприятни ефекти при плодовете, еквивалентни на 0,7 пъти дозата при хора.
Босутиниб преминава плацентарната бариера и се екскретира в кърмата. В последния, концентрацията на лекарството е 8 пъти по-висока от тази, която присъства в плазмата.