Токсични протеини, освободени от митохондриите при клетъчна смърт - онкоген - Онкоген 2021

Обобщение

Достъпът е предоставен от

Въведение

токсични

Изображение в пълен размер

Първо, ние описваме цитохром с, първият митохондриален протеин, който се отделя от митохондриите при апоптотични условия. Цитохром с генерира каспазна каскада чрез насърчаване на образуването на апоптозома, стига да е експресиран апоптотичен протеазен активационен фактор 1 (Apaf-1). След това се фокусираме върху ендонуклеаза G и фактор, индуциращ апоптоза (AIF), които и двете допринасят за разграждането на ядрената ДНК. Приносът му за апоптотичното увреждане на ДНК се обсъжда в контекста на съществуването на други немитохондриални нуклеази, които са активни в хода на апоптотичната клетъчна смърт. Освен цитохром с, други митохондриални фактори като Smac/DIABLO и HtrA2/OMI също могат да допринесат за активирането на каспаза, или косвено. Smac/DIABLO и HtrA2/OMI противодействат на инхибитора на апоптозни протеини (IAP), семейство клетъчни инхибитори на каспаза. Въпреки това, Smac и HtrA2/OMI също причиняват каспаза-независима клетъчна смърт чрез все още неизвестни механизми.

Цитохром c

Митохондриални медиатори на ядрена хроматинова кондензация и фрагментация на ДНК.

Ендонуклеаза G

Фактор, предизвикващ апоптоза

Освобождаването на съответните AIF хомолози от митохондриите и тяхното преместване в ядрото се запазва в Dictyostelium discoideum и нематода C. elegans (Arnoult et al., 2001; Wang et al., 2002). Трябва да се отбележи, че регулирането на експресията на WAH-1, ортологът на нематодите на AIF, забавя само програмираната смърт на нематодни клетки (PCD). Не е ясно дали AIF взаимодейства и стимулира активността на ендонуклеаза G при бозайници, какъвто е случаят с неговите аналози на C. elegans. .

Свързаният с митохондриите индуктор на клетъчна смърт, хомоложен на AIF (AMID) и р53-чувствителен ген 3 (PRG3), са свързани с AIF (Ohiro et al., 2002; Wu et al., 2002). AMID е AIF хомоложен флавопротеин, за който се предполага, че е свързан с WMO. Свръхекспресията на AMID в 293T клетки предизвиква апоптотична клетъчна смърт, която не може да бъде инхибирана от Bcl-2, CrmA или zVAD-fmk. PRG3 се намира в цитоплазмата и предполагаемата му оксидоредуктазна активност е необходима поради своята апоптотична функция. Молекулярният механизъм на действие на AMID или PRG3-индуцирана клетъчна смърт е неясен.

Каспаза-зависимо освобождаване на AIF, действащо независимо от каспаза и ендонуклеаза G?

Smac/DIABLO и HtrA2/OMI: повече от просто антагонисти на IAP

Таблица в пълен размер

$ config [ads_text16] не е намерен

Изображение в пълен размер

Smac/DIABLO

Механизмът, чрез който Smac/DIABLO се свързва с BIR2 домейна на XIAP, е неясен, въпреки че изисква IBM и димерния Smac/DIABLO (Wu et al., 2000; Chai et al., 2001). За разлика от това, взаимодействието на активна каспаза-3 и -7 с BIR2 домейна на XIAP не включва свободен N-терминал или IBM. Как Smac/DIABLO може да облекчи инхибирането на каспаза-3 и -7, медиирано от XIAP? Отговорът изглежда се крие в димерната структура и следователно бивалентната природа на Smac/DIABLO и наличието на множество BIR домейни в XIAP. Използвайки in vitro каспазна активност и тестове за свързване, Huang et al. (2003) наскоро показа, че Smac/DIABLO взаимодейства като димер с молекула XIAP, като едновременно свързва BIR2 и BIR3 домейните. Това взаимодействие се случва с субнаномоларната дисоциационна константа (K D), докато взаимодействието на Smac/DIABLO с BIR2 или BIR3 домейна на XIAP се случва индивидуално с микромоларен KD. Това е добър пример за авидност, силата на свързване между две молекули, определена от две или повече места за взаимодействие. Този силен афинитет към XIAP позволява на Smac/DIABLO да измести каспаза-7 (и каспаза-9) от XIAP in vitro, улеснявайки тяхното активиране.