Свързана е безсмислена мутация в нов ген, кодиращ предполагаем катионен канал

Обобщение

Шизофренията е често срещано и етиологично хетерогенно заболяване. Въпреки че наследяването на шизофреничните синдроми е сложно, тъй като генетичните и екологични фактори допринасят за клиничния фенотип, периодичната кататония, семеен подвид на кататонна шизофрения, изглежда се предава по автозомно доминиращ начин. Тук докладваме, че мутация Leu309Met в WKL1, позиционен кандидат-ген на хромозома 22q13.33, който кодира предполагаем неселективен катионен канал, експресиран изключително в мозъка, се секретира съвместно с периодична кататония в разширено родословие. Структурните анализи разкриват, че тази безсмислена мутация произвежда конформационни промени в мутантния протеин. Нашите резултати не само подчертават значението на генетичните механизми в етиологията на шизофреничните синдроми, но също така осигуряват по-добро разбиране на патогенезата и дезактивиращия ход на кататоничната шизофрения и свързаните с нея разстройства.

Достъпът е предоставен от

Главен

Периодичната кататония, семеен подтип на кататонна шизофрения (MIM 605419), е генетично хетерогенно разстройство, характеризиращо се с психоза и психомоторни разстройства. Пациентите с периодична кататония изразяват променлив фенотип, който съчетава акинетичен негативизъм, хиперкинеза със стереотипи и паракинетични движения, както и повишена тревожност, импулсивност и агресивност.1 Острите психотични епизоди могат да бъдат придружени от халюцинации и заблуди, докато епизодите Последователните сесии водят до все по-тежка кататония. остатъчен статус Въз основа на клинични доказателства за генетично очакване и кумулативен риск от заболеваемост от приблизително 27% при роднини от първа степен на пациенти, се прогнозира значителен генетичен ефект за някои форми на периодична кататония23.

Нашата група наскоро съобщи за сканиране на цял геном на 12 германски родословни с периодичен подтип на кататонна шизофрения, включващ 137 индивида, включително 57 засегнати.4 В тази проба бяха получени значителни доказателства за връзка на хромозома 15q15 чрез използване на непараметрични многоточечни методи за анализ (GENEHUNTER -PLUS LOD * резултат 3,57, P = 0,000026). За втори локус, поддържан главно от едно голямо семейство (Фигура 1), бяха намерени предполагаеми доказателства за връзка за маркер D22S1169 върху хромозома 22q13.33 (LOD * резултат 1,85, P = 0,0018). Генотипизирането на специфични полиморфни маркери за хромозома 22 стесни района на интерес за интервала на теломерите D22S1160, съдържащ c 4 cM (J Meyer et al, непубликувани данни). KIAA0027, частична cDNA, депозирана в GenBank5 с кратък и потенциално нестабилен CTG участък, беше сред няколко позиционни кандидати, разположени в този регион, които бяха избрани за допълнително разследване. Геномната анотация на KIAA0027 (въз основа на номера на присъединяване към GenBank D25217 за cDNA и AL022327 за геномния PAC клон RP3–355C18) разкри 12 екзона с обхват ∼ 28 Mb.

кодиращ

Сегрегация на алела C1121A в немско родословие с фамилна кататонична шизофрения. Засегнатите крайници са символизирани от черни диаманти. Мисенс мутацията кодира метионин (М) вместо остатък от левцин (L) аминокиселина. Предоставени са алели на два съседни полиморфни маркера (D22S1149 и D22S526). Отделна 8u10 ДНК не е налична за анализ на мутацията и следователно алелите са изведени от данните от сканирането на връзки. Хаплотипите, приети от починали лица, са дадени в скоби.

Изображение в пълен размер

Прогнозирана аминокиселинна последователност на WKL1 (номер за присъединяване на GenBank AF319633) и подравняване с KCNA1 (L02750). Подчертани са шест потенциални трансмембранни домена (S1-S6) и предполагаем порен регион (P). Показва се местоположението на мутацията Leu309Met в S6.

Изображение в пълен размер

Електроферограма, показваща последователността на част от екзон 11, разкрива C → A трансверсия в нуклеотидна позиция 1121 при пациент 8u12.

Изображение в пълен размер

Разширихме 5′-UTR на KIAA0027 в 5′-RACE до обща дължина на cDNA от 3515 базови двойки (номер за присъединяване GenBank AF319633). В разширения 5′-UTR е открит стоп кодон (TGA) в съобщената по-рано отворена рамка за четене.5 Следователно ATG кодонът в нуклеотидна позиция 197 трябва да се счита за правилното начално място на транслация, което води до 377 аминокиселинен остатък протеин (Фигура 4). Този нов протеин беше временно обозначен като WKL1.