С; синдром на хиперстимулация; Ноември; много вкусен

Синдромът на хиперстимулация на яйчниците е ятрогенно усложнение на леченията за стимулиране на яйчниците. Етиологията му е неизвестна, но се появява само в присъствието на hCG, което причинява отделянето на вазоактивни вещества: интерлевкини, IGf-1, активиране на системата ренин-ангиотензин-алдостерон, простагландини и VEGF, който изглежда е основният медиатор . Прегледани са аспектите на патофизиологията на синдрома, стратегиите за неговата профилактика и настоящите насоки за лечение.

Синдромът на хиперстимулация на яйчниците (OHHS) е ятрогенно усложнение на индукцията на овулация. Етиологията е неизвестна. Задействащият фактор на синдрома е hCG, който причинява производството на ангиогенни вещества: интерлевкини, IGF-1, ренин-ангиотензинова система и VEGF, основният медиатор. Преразглеждат се физиопатология, превенция и стратегии за лечение на OHHS.

ВЪВЕДЕНИЕ

Синдромът на хиперстимулация на яйчниците (OHSS) е ятрогенно усложнение на леченията за стимулиране на яйчниците. Честотата на синдрома варира между 3-6% от IVF циклите при умерени форми и 0,5-2% при тежки случаи. Етиологията на заболяването е неизвестна, но е известно, че синдромът се появява само в присъствието на HCG. Въпреки че не е причинителният фактор, той е спусъкът за медиаторите, участващи в патофизиологията.

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ

OHSS се развива след приложение на HCG, което причинява освобождаването от яйчниците на вазоактивни вещества, които действат като медиатори: интерлевкини I и VI, IGF-1, системата ренин-ангиотензин-алдостерон, особено ангиотензин II, простагендини и медиатори на възпалението, но VEGF е определен като основен медиатор. Тези фактори водят до увеличаване на съдовата пропускливост с изтичане на вода и протеини от вътресъдовото пространство към третото пространство, намалявайки перфузията на бъбреците, сърцето или мозъка. Естрадиолът е повишен, но няма пряк вазоактивен ефект (Фигура 1).

Вазоактивните вещества, освободени от яйчника в присъствието на hCG, водят до увеличаване на съдовата пропускливост с изтичането на вода и протеини от вътресъдовото пространство към третото пространство. Това причинява изчерпване на вътресъдовия обем, отговорен за симптомите на синдрома: хипотония, олигурия, асцит, повишен вискозитет на кръвта, хипонатриемия и хиперкалиемия. Тази хиповолемия е свързана с хемоконцентрация, понижено централно венозно налягане, артериална хипотония и тахикардия.

Намалената бъбречна перфузия води до повишена реабсорбция на натрий и вода в проксималния канал, което води до олигурия и ниска концентрация на натрий в урината (Фигура 2).

синдром


Генерирането на нови съдове е от съществено значение за репродуктивния цикъл и ролята на растежните фактори, участващи в регулирането на този процес, особено VEGF, е демонстрирана от промените в тяхната експресия през целия цикъл. Интрафоликуларните нива на VEGF, особено VEGF-A, се повишават по време на фоликуларната фаза, с пик в началото на лутеалната фаза. Последваща съдова регресия по време на атрезия на фоликулите се произвежда от повишени нива на инхибиторите на ангиогенезата и намалени нива на VEGF в края на лутеалната фаза (Фигура 3).


Гранулозните клетки, теките на развиващия се фоликул и стероидогенните клетки на жълтото тяло произвеждат и реагират на ангиогенни фактори и вазоактивни пептиди. Неоваскуларизацията, която настъпва след овулация, по време на ранните етапи на развитие на жълтото тяло, е сравнена с бързата ангиогенеза, наблюдавана при растежа на тумора.

В стимулираните цикли експресията на VEGF и неговия рецептор 2 се увеличава в отговор на hCG, а при OHSS максималните нива съвпадат с максималното нарастване на съдовата пропускливост.

Прилагането на hCG предизвиква свръхекспресия на VEGF на ниво яйчници, вероятно поради генетично предразположение. След свързването на VEGF с VEGFR2 настъпва активиране на рецептора, което води до повишена съдова пропускливост, която причинява синдрома. Тъй като първата стъпка на активиране на VEGFR2 включва рецепторно фосфорилиране, може да се мисли, че прилагането на каберголин ще блокира VEGFR2 фосфорилирането и по този начин ензимната каскада, която води до увеличаване на съдовата пропускливост, характеризираща синдрома. Този блок не засяга VEGF рецептора 2, от който зависи лутеалната ангиогенеза. Тоест, той частично инхибира фосфорилирането на VEGF-R2 (1). В действителност се съобщава, че 0,25 mg дневно в продължение на 8 дни от деня на приложението на HCG намаляват честотата на OHSS с NNT 9. В Cochrane преглед намалява риска от умерен, но не тежък OHSS.

Добавянето на hCG в култура на ендотелни клетки е в състояние да ги накара да секретират VEGF, да увеличи присъствието на рецептори VEGF-рецептор 2 и да повиши пропускливостта на капилярите, демонстрирано чрез наблюдение на разделянето на еднослойни клетки при оцветяване на актиновите нишки и наблюдение с конфокална микроскопия. Най-интересното при тези проучвания беше, че с помощта на анти-VEGF антитяло този ефект на hCG върху ендотела беше обърнат. Използването на селективен инхибитор на VEGF-2 рецептора инхибира in vivo увеличаването на пропускливостта на капилярите при пациенти с рак: вече има клинични проучвания фаза III, които демонстрират това.

Ангиотензин II (Ang II) е добре известен със своята роля в контрола на ангиогенезата на системно ниво. В допълнение, Ang II действа върху съдовия контрол на ниво яйчници, при формирането на жълтото тяло и лутеолизата. Ang I се произвежда от предшественика, ангиотензиноген, чрез ензимната активност на ренин, който се намира в гранулозата, теката и лутеалните клетки. Клетките на микроваскуларния ендотел имат ангиотензин конвертиращия ензим и са способни да преобразуват Ang I в Ang II (Фигура 4).


Наличните данни сочат, че Ang II може да играе роля в развитието на първоначалното жълто тяло. Доказано е, че Ang II стимулира нивата на иРНК за bFGF в лутеалните клетки и увеличава пролиферацията на аортни ендотелни клетки в говеда. Освен това, комбинацията от естрадиол и VEGF или bFGF увеличава производството на Ang II в лутеалните ендотелни клетки. Системата ренин-ангиотензин е активна по време на началната лутеална фаза и участват ендотелни клетки (2) .

КЛАСИФИКАЦИЯ

Съществуват различни класификации на синдрома на хиперстимулация на яйчниците, една от тях е тази, модифицирана от Navot през 1996 г. (Фигури 5 и 6) от тази, определена от Голан, която прави разлика между тежка и критична хиперстимулация (3) .

I степен - Лек. Характеризира се с двустранно уголемяване на яйчниците до 5x5 cm с множество фоликули и жълти тела. Естрадиолът е по-голям от 1500 pg/mL (6000 pmol/L)

Степен II - Умерен. Яйчниците са по-големи, до 12 см, а пациентът има коремна болка или дискомфорт и стомашно-чревни симптоми (гадене, повръщане и диария). Внезапното наддаване на тегло с повече от 3 кг може да бъде ранен признак на умерен СОХС.