Последствия от хронична експозиция на глюкокортикоиди Двуостър меч Revista de

Изследването на клиничните последици от синдрома на Кушинг позволява екстраполация на много често срещана ситуация, екзогенна кортикостероидна терапия.

Лучана Мартел
Служба по ендокринология/Катедра по медицина. Център за биомедицински изследвания в мрежа за редки болести (CIBERER) ISCIII. Изследователска група за заболявания на хипофизата, болница Sant Pau, IIB-Sant Pau и UAB
Сюзън М. Уеб
Ендокринологична служба/Катедра по медицина. Център за биомедицински изследвания в мрежа за редки болести (CIBERER) ISCIII. Изследователска група за заболявания на хипофизата, болница Sant Pau, IIB-Sant Pau и UAB

Глюкокортикоидният кортизол се произвежда от надбъбречната кора в отговор на адренокортикотропен хормон (ACTH), регулиран от своя страна от хипоталамусната секреция на кортикотропин-освобождаващ хормон (CRH) и вазопресин. Той се модулира чрез механизъм за обратна връзка на хипоталамусно и хипофизно ниво и според циркаден ритъм; при здрави индивиди кортизолът достига връх в осем сутринта и намалява до най-ниската стойност около полунощ. Синдромът на Кушинг (CS) възниква като последица от хронично излагане на високи нива на глюкокортикоиди (GC). Ендогенният произход е рядко заболяване, с честота между 0,7 до 2,5 случая/милион жители годишно, а в 66% от случаите се причинява от прекомерно производство на ACTH, най-често от кортикотропен аденом на хипофизата (болест на Кушинг -EC-) или, по-рядко, чрез извънматочна продукция на ACTH от тумор от друг произход. Останалите са с надбъбречен произход (един или повече аденоми, макро- и микронодуларна хиперплазия или по-рядко поради карцином).

Основното лечение, в зависимост от етиологията, е транссфеноидална хипофизна или надбъбречна хирургия. Хипофизната хирургия при CD има ремисия от около 60-70% в опитни ръце. Ако операцията е противопоказана или не е била успешна, може да се направи облъчване на хипофизата; има медицински лечения, насочени към намаляване на циркулиращия кортизол или неговото действие върху периферните тъкани, полезни за подобряване на клиничното състояние преди операцията или ако хиперкортизолизмът продължава или се повтаря след операцията.

Други състояния, които могат да причинят хроничен хиперкортизолизъм, са някои психиатрични разстройства, като тежка депресия, синдром на посттравматичен дистрес и нервна анорексия, както и хроничен стрес, алкохолизъм и синдром на поликистозните яйчници.

Изследването на клиничните последици от ендогенния CS дава възможност да се екстраполират откритията в много по-честа ситуация, като екзогенна кортикостероидна терапия; в Испания около два милиона жители годишно получават фармакологични дози кортикостероиди.

Хроничното излагане на GC оказва отрицателно въздействие върху чувствителните на глюкоза тъкани, което води не само до изразени физически промени като централно затлъстяване, лице на пълнолуние, атрофия на кожата и мускулната тъкан на крайниците, капилярна чупливост и вирилизация, но и системни усложнения, като последица на действието върху мастната тъкан, мускулно-скелетната и централната нервна система, определящо тежка физическа заболеваемост, психологическа дисфункция и дори повишена смъртност.

През последните години нараснаха доказателствата, че въпреки корекцията на хиперкортизолизма след успешна операция, няма възстановяване ad integrum, продължаваща висока заболеваемост и намалено качество на живот.

ПОСЛЕДИЦИТЕ ОТ ХРОНИЧНОТО ИЗЛОЖЕНИЕ НА GC СА ПРЕГЛЕДАНИ ПО-ДОЛУ

1. Ефект на GC върху метаболизма и сърдечно-съдовата система.

Сърдечно-съдовите заболявания са водещата причина за смърт при пациенти с SC; Описано е, че рискът от сърдечно-съдово събитие е два пъти по-висок при пациенти с активно заболяване, тъй като те имат по-голяма съдова възраст и лезии на мозъчното бяло вещество от исхемичен произход (или левкоараоза), в сравнение със здрави индивиди. Това се дължи на факта, че хиперкортизолизмът определя неблагоприятен метаболитен профил (дислипидемия, артериална хипертония, непоносимост към глюкоза или захарен диабет, преразпределение на телесните мазнини, анормален цитокинов профил и тромбофилия), което може да доведе до кардиомиопатия и метаболитен синдром, влошен от съжителството на дефицит на растежен хормон, както се наблюдава при 65% от пациентите с CD след претърпели хирургични операции.

1-ви. Преразпределение на телесните мазнини и профил на цитокините

Пациентите с активен CS имат повече обща коремна и висцерална мастна тъкан, с намаляване на подкожната мастна тъкан. Това преразпределение на мазнините води до хронично нискостепенно възпалително състояние, характеризиращо се с увеличаване на провъзпалителни адипоцитокини, като разтворим тумор некротизиращ фактор алфа (sTNF), интерлевкин-6 (IL6) и С-реактивен протеин (CRP), и намаляване на адипонектина., всички от които насърчават атеросклерозата и инсулиновата резистентност. Увеличението на общата телесна мастна тъкан се обяснява с инхибиторния ефект на кортизола върху AMP-зависимата протеин киназа в мастната тъкан, което определя увеличаване на мастните натрупвания, липолиза и увеличаване на броя на мастните клетки поради по-голямата диференциация на преадипоцитите до зрели адипозити, като последните са необратими.

1 Б. Артериална хипертония (хипертония)

Това е едно от най-разпространените клинични последици от активния хиперкортизолизъм (85%), с повишаване на систолното налягане и липса на понижение през нощния период, както и устойчивостта на умерена НТ след ремисия. При половината от пациентите, произходът му е многофакторен и причините включват директно активиране на минералокортикоидни рецептори (повишено задържане на натрий) и периферно инхибиране на катаболизма на катехоламините (повишен сърдечен дебит и супероксидни аниони, на циклооксигеназа тип 1 и оксидонитритна ендотелна синтетаза.

1 C. Непоносимост към глюкоза и захарен диабет

Тези пациенти често развиват непоносимост към глюкоза (20-47%) или захарен диабет тип 2 (21-64%), особено във фазата на активност; някои инсулинови резистентности обаче са често срещани след излекуване на хиперкортизолизма.

GCs въздействат на метаболизма на глюкозата по два механизма: те повишават устойчивостта на тъканите към действието на инсулина, чрез увеличаване на производството на глюкоза от липиди и аминокиселини и чрез прекъсване на сигнализирането на инсулиновите рецептори и чрез промяна на секрецията на инсулин, чрез намаляване на екзоцитозата на панкреатична бета-клетка и индуциране на нейната апоптоза.

Пациентите с активен CS имат по-дълбока венозна тромбоза, отколкото общата популация, с честота 2,5-3,1 на 1000 пациенти годишно, което се дължи на прокоагулантно състояние, което продължава 12 месеца след контролиране на хиперкортицизма. Освен това, по-висока честота на белодробна тромбоемболия е описана в следоперативния период, което доведе до препоръката за профилактично използване на хепарин преди операцията. Това по-голямо предразположение би могло да се обясни не само с по-голямото разпространение на затлъстяването, но и с повишени нива на фактор VIII, IV и Von Willebrand, както и синтеза на инхибитор на плазминогенов активатор тип 1 (PAI1), най-големият инхибитор на системата фибринолитичен.