Нефрология на туберкулозния склерозен комплекс (TSC) до момента

туберкулозния

Безплатен достъп до актуализиран електронен договор.
Навигатор по теми по нефрологични знания.

Издание на редакционната група по нефрология на Испанското общество по нефрология.
Консултирайте се с други публикации на S.E.N.

Редактори

Елена Гарсия де Винуеса

Никола Роберто Роблес.

Нефрологична служба. Университетска болница в Бадахос.

Комплексът на туберозната склероза (TSC) е рядко заболяване (1/6 000-10 000), наследствено, многосистемно и с широк фенотипен спектър [1].

TSC е синдром, характеризиращ се с развитието на доброкачествени тумори в множество органи, причинени от мутации в TSC1 или TSC2, които кодират съответно хамартин и туберин. Протеини, които действат като комплекс, който инхибира MTOR (mamalian target of rapamycin), който медиира клетъчния растеж и пролиферация. Загубата на тези протеини води до клетъчен растеж и пролиферация в различни органи. Най-често засегнатите органи са централната нервна система, ретината, кожата, белите дробове, бъбреците и сърцето. Клиничните прояви са прогресивни и се променят с възрастта. Някои от усложненията са животозастрашаващи, което прави протоколизираните клинични прегледи от съществено значение.

TSC е силно вариабилно заболяване в своя израз по отношение на възрастта на поява, тежестта на заболяването и различните признаци и симптоми, произтичащи от генотип. Дори може да варира значително между засегнатите лица в едно и също семейство.

Това е автозомно доминиращо наследствено заболяване с много висока пенетрантност, близо до 100% и силно варираща изразителност. TSC се причинява от мутация, която инактивира един от алелите на TSC1 при 9q34 [2] или TSC2 при 16p13. Мутациите се появяват много по-често при TSC2.

Могат да се появят мутации De novo, до 4 пъти по-чести при мутации на TSC2.

През 2012 г. беше извършена международна актуализация на диагностичните критерии, където най-забележителната промяна беше включването на молекулярни изследвания като достатъчно за диагностика [3] (Таблица 1).

Адекватното диагностично-терапевтично управление на TSC изисква координация между множество детски и възрастни специалитети.

БЪЛГАРСКИ ПРОЯВИ: КЛИНИЧНА И ДИАГНОСТИКА

Най-честото клинично участие на TSC е централната нервна система. Втората проява е бъбречна и потенциално тази с най-лоша прогноза [4].

Най-честите бъбречни патологии са ангиомиолипоми (AML), бъбречни кисти и рядко бъбречни тумори, повечето от които са прозрачни клетки. Злокачествените бъбречни тумори обикновено се появяват при по-млади пациенти, отколкото сред общата популация (ангиомиолипоми

Ангиомиолипомите (AML) са доброкачествени тумори, получени от ендотелни клетки (PEComas), свързани с генетични промени на TSC с видна роля в регулирането на пътя на Rheb/mTOR/p70S6K [6]. Те са съставени от мастна тъкан, гладък мускул и кръвоносни съдове [2]. Тези тумори възникват от клонна пролиферация на епителиоидни клетки, разпределени около кръвоносните съдове. AML, свързани с TSC, се различават по размер и обикновено са множествени и двустранни [7]. Това е най-честото увреждане на бъбреците при пациенти с TSC (разпространение 55% –80%) [5]. Осемдесет процента от AML в популацията са спорадични (чести при жените, едностранни, с по-малък размер и поява през четвъртото до шестото десетилетие от живота) и имат диференциални характеристики с AML, свързани с TSC [5]. Растежът е по-бърз при лекуваните с естроген жени и момичета в пубертета, което предполага известен хормонален ефект върху тяхното развитие [8].

ОМЛ са основната причина за заболеваемост и смъртност при възрастни с TSC [4]. Основното му усложнение е спонтанното кървене. Рискът от значително кървене е свързан със степента на васкуларизация, размера на ОМЛ и аневризмите в него. Съществува повишен риск от кървене поради повишения риск от руптура на ОМЛ, когато се представят: лезии> 4 cm или микроаневризми> 5 mm. Трудно е да се диагностицира при рутинни основни тестове [9] [10] и може да увеличи риска по време на бременност. AMLs, свързани с TSC, имат честота на разкъсване и кървене между 21 и 100%, според публикуваните серии.

Има 2 хистологични типа ОМЛ: класически (съдържание на мазнини) и нетипични (с ниско съдържание на мазнини), в до 1/3 от случаите. Класическите AML обикновено имат добра прогноза. Епителиоидният вариант е атипичен AML с повече от 10% епителиоидни клетки (клетки с изобилна еозинофилна и гранулирана цитоплазма), които могат да претърпят злокачествена трансформация [11]. При пациенти с TSC, съвместното съществуване на двата вида AML е често срещано [7].

Диагностиката и проследяването се извършват чрез образни тестове. Ултразвукът е полезен като първи тест при TSC. Той е неточен в малки екзофитни AML, които могат да бъдат объркани с околобъбречните мазнини. Хиперехогенна лезия със съмнение за ОМЛ при пациент с TSC трябва да бъде потвърдена с CT или MRI [7] [12].

КТ или ЯМР ангиографското изследване със съдова реконструкция е изборът да се извърши съдово картографиране на лезията превантивно при ОМЛ> 3 cm или след активно кървене за локализиране на точката на кървене. ЯМР е техниката на избор за първоначална диагноза и проследяване.

Диференциалната диагноза на ОМЛ се прави с ретроперитонеални тумори и злокачествени бъбречни тумори [7] [13] [14]. В съмнителни случаи ще се извърши биопсия на лезията [7] [15], с тъканен анализ, използващ специфични имунохистохимични техники. Препоръчва се радиологично проследяване поради риска от ретроперитонеален кръвоизлив и злокачествено заболяване (въпреки че е рядко). Спонтанното кървене може да бъде животозастрашаващо усложнение. Рискът от кървене се увеличава в зависимост от размера на AML [16]. При кисти на бъбреците AML

Бъбречните кисти при TSC са втората бъбречна проява след ОМЛ [18] [19]. Приблизителната му честота е 45%. Те са по-чести при пациенти с мутация в гена TSC2, особено ако мутацията на TSC2 е отсечена [5] [20]. Те могат да се представят като единични или множествени кортикални прости кисти или с кистозна нефромегалия, свързана с автозомно доминиращо поликистозно бъбречно заболяване.

Единични или множествени бъбречни кисти: Те обикновено са асимптоматични, въпреки че по изключение, когато са големи, могат да бъдат сложни. Разпространението се увеличава с възрастта и е по-често при мъжете. Диагнозата му се поставя чрез ултразвук. Изолираните кистозни лезии не изискват специфично наблюдение. Въпреки това, пациентите с TSC и изолирани кисти се нуждаят от наблюдение, тъй като повечето ще развият ОМЛ с възрастта. Те не се нуждаят от специфично лечение, имат малко клинично въздействие и обикновено не се нуждаят от сложно управление [3] [4].

Синдром на съседен ген: малцинство (2-3%) от пациентите с TSC имат синдром на съседен ген TSC2/PKD1 (Автозомно доминиращо поликистозно бъбречно заболяване (ADPKD) тип 1 с туберкулозна склероза). Генът TSC2, отговорен за туберкулозната склероза, е разположен върху хромозома 16p13.3, в непосредствена близост до гена за автозомно доминиращо поликистозно бъбречно заболяване PKD1. Голяма делеция може да засегне и двата гена, произвеждащи така наречения „синдром на съседна генна делеция на TSC2/PKD1“ (MIM # 600273) [21].