Насочване на естроген към убиване на рак, но не и към пациента
Обобщение
Главен
Има разширяваща се клинична база данни, която включва естрогени и прогестини (хормонозаместителна терапия, ХЗТ) в развитието и растежа на рака на гърдата. Доказателствата в подкрепа на това заключение идват от два основни клинични източника: клинични проучвания за ХЗТ, първоначално предназначени да определят ползите от подходите за заместване в здравето на жените в постменопауза (Група за писане на здравна инициатива на жените, 2002; Million Women Study Collaborators, 2003) и Успешната клинична стратегия за лечение на рак на гърдата чрез блокиране на действието на естрогена.
Проучването „Милион жени“ предоставя мощна информация (Million Women Collaborators Study, 2003) за реалното въздействие на ХЗТ върху честотата на рака на гърдата. Общо 1 084 110 жени от Обединеното кралство са били наети, за да определят връзката между употребата на ХЗТ и честотата на рак на гърдата и смърт. Приблизително 10 години употреба на ХЗТ води до допълнителни 19 рака на гърдата на 1000 потребители. Тези данни се екстраполират на приблизително общо над 15 000 свързани с ХЗТ рак на гърдата през последното десетилетие във Великобритания.
За разлика от ефектите на заместването на хормоните върху честотата на рак на гърдата, използването на антиестроген, тамоксифен, за блокиране на действието на естроген при рак на гърдата (EBCTCG, 1998), или инхибитор на ароматазата, за предотвратяване на синтеза на естроген в постменопаузата. Пациентите (ATAC Trialist Group, 2002) са ефективни и се считат за стандартна стратегия за лечение на рак на гърдата. Всъщност концепцията за антиестрогенни интервенции е усъвършенствана с намаляване на риска от рак на гърдата чрез използването на тамоксифен (Cuzick et al, 2003) или ралоксифен (Cummings et al, 1999), както и предложения за оценка на различни аромати . Инхибитори като химиопрофилактици при високорискови популации в менопауза.
За случайния наблюдател клиничните доказателства изглежда показват, че естрогенът е вреден за здравето на жените и е особено замесен в развитието и растежа на рака на гърдата. Има обаче последствия от настоящите антихормонални стратегии и ние ще предложим нови концепции за резистентност към антихормонални лекарства при рак на гърдата, които могат бързо да бъдат включени в плана за лечение. С други думи, сега има възможности за унищожаване на чувствителни към естроген туморни клетки и насърчаване на нова иновация в терапията.
Класическа концепция за ориентация на тумора
Опитите за подобряване на ефикасността на адювантния тамоксифен чрез увеличаване на продължителността на лечението от 5 на 10 години са разочароващи (Fisher et al, 2001). Изглежда, че има намалена ефикасност на противотуморните действия на тамоксифен, вероятно поради развитието на лекарствена резистентност, но също така и увеличаване на естрогенните странични ефекти като рак на ендометриума и кръвни съсиреци. За разлика от това, използването на резистентен към агент инхибитор на ароматазата като непрекъснат адювант след 5 години адювант тамоксифен намалява честотата на рецидиви и контралатерален рак на гърдата с близо 50% в сравнение с липсата на лечение (Goss et al, 2003). Следователно цикълът на антихормонални стратегии може да поддържа пациентите без болести за дълги периоди.
Клиничните изпитвания на адювантна терапия с тамоксифен също предоставят ценна информация за подходящата продължителност на лечението, необходима за оценка на превенцията на първичен рак на гърдата. Прегледът на клиничните изпитвания в Оксфорд (EBCTCG, 1998) показва, че 1 и 2 години адювант тамоксифен води до умерено намаляване на контралатералния рак на гърдата, но 5 години адювант тамоксифен намалява контралатералния рак на гърдата с 50%. Тези данни са в съответствие с констатациите от проучването NSABP P-1, че 5 години прием на тамоксифен намалява честотата на инвазивен и неинвазивен рак на гърдата при високорискови жени преди и след менопаузата с приблизително 50% (Fisher et al., 1998 ). В момента в Съединените щати подходящо подбраните високорискови жени могат да използват 5-годишен курс на тамоксифен, за да намалят риска от рак на гърдата.
Въпреки факта, че SERM въвеждат ново измерение в терапията за профилактика на остеопороза и ишемична болест на сърцето, въпросът за неограничената продължителност на лечението с SERM ще има последици за естествената история на рака на гърдата. Ранното намаляване на честотата на ER-положително заболяване (Fisher et al, 1998; Cummings et al, 1999) потенциално ще доведе до SERM-резистентни ракови заболявания на гърдата, оставяйки онколога пред сложни лечебни решения, отколкото се очаква при все по-голям брой жени . Въпреки това, лабораторни проучвания са установили ново разбиране за устойчивостта на SERM, което потенциално може да превърне рака на гърдата от остро заболяване в хронично и контролируемо.
ПРОМЕНИ В РАЗБИРАНЕТО НА АНТИХОРМОННАТА УСТОЙЧИВОСТ
През последните 20 години се наблюдава голяма промяна в разбирането за лекарствена резистентност към антиестрогенен тамоксифен. В началото на 80-те години се очакваше тамоксифен да бъде ефективен при ER-позитивни ракови заболявания на гърдата, но неефективен при ER-отрицателни заболявания. Резистентността към тамоксифен ще се развие, тъй като ER положителните туморни клетки ще бъдат контролирани, но в крайна сметка те ще бъдат смазани от растежа на ER отрицателни ракови клетки на гърдата (Фигура 1А). Този модел обаче не съответства на известното клинично наблюдение, че някои пациенти с метастатичен рак на гърдата могат да бъдат продължително подлагани на последователни ендокринни терапии.