ЛИРАГЛУТИРАН В ВАДЕМЕКУМ

Вижте също
Албиглутид
Екзенатид
Ликсисетанид

щитовидната жлеза

ОПИСАНИЕ

Лираглутид е аналог на човешки глюкагон-подобен пептид-1 (GLP-1), произведен чрез рекомбинантна ДНК технология в Saccharomyces cerevisiae, замествайки аргинин в позиция 34 с лизинов остатък. В допълнение, верига на палмитинова киселина (С-16) се добавя през моста на глутаминова киселина към другия остатък на лизин в позиция 26. Показано е при лечението на възрастни със захарен диабет тип 2 за постигане на гликемичен контрол, комбиниран с метформин или сулфонилурейно производно или метформин и тиазолидиндион.

Механизъм на действие: лираглутид е GLP-1 аналог с 97% хомология на последователността с човешки GLP-1, който се свързва и активира GLP-1 рецептора. GLP-1 рецепторът е мишена на GLP-1, ендогенен инкретин, който засилва глюкозозависимата секреция на инсулин от панкреатичните бета клетки. За разлика от обикновения GLP-1, лираглутид има фармакокинетичен и фармакодинамичен профил при хора, подходящ за приложение веднъж дневно. След подкожно приложение профилът на забавеното му действие се основава на три механизма: самосъединяване, което води до бавно усвояване; свързване с албумин и превъзходна стабилност на ензимите спрямо дипептидил пептидаза 4 (DPP-4) и ензим неутралната ендопептидаза (EPN), което води до удължен плазмен полуживот.

Действието на лираглутид се медиира чрез специфично взаимодействие с GLP-1 рецепторите, което води до увеличаване на цикличния аденозин монофосфат (cAMP). Лираглутид стимулира секрецията на инсулин по глюкозозависим начин. Едновременно с това лираглутид намалява неподходящо високата секреция на глюкагон, също по глюкозозависим начин. Така че, когато кръвната глюкоза е висока, секрецията на инсулин се стимулира и глюкагонът се инхибира. За разлика от това, по време на хипогликемия, лираглутид намалява секрецията на инсулин и не влияе върху секрецията на глюкагон. Хипогликемичният механизъм включва и леко забавяне на изпразването на стомаха. Лираглутид намалява телесното тегло и телесната мастна маса чрез механизми, които включват намаляване на апетита и приема на калории.

Фармакокинетика: След подкожно приложение на лираглутин абсорбцията му е бавна, достигайки максималната си концентрация 8-12 часа след приложението. Максималната изчислена концентрация на лираглутид е 9,4 nmol/L след еднократна подкожна доза от 0,6 mg лираглутид. При доза от 1,8 mg лираглутид концентрацията е приблизително 34 nmol/l. Фармакокинетиката на лираглутид е линейна в рамките на изследваните дози. Абсолютната бионаличност на лираглутид след подкожно приложение е приблизително 55%.

Индивидуалният коефициент на вариация за AUC на лираглутид е 11% при еднократна доза.

Привидният обем на разпределение след подкожно приложение е 11-17 L. Средният обем на разпределение след интравенозно приложение на лираглутид е 0,07 L/kg. Лираглутид се свързва в голяма степен с плазмените протеини (> 98%).

Когато белязан с [3Н] лираглутид се прилага на здрави индивиди, през следващите 24 часа основният компонент в плазмата е непокътнат лираглутид. В плазмата са открити два незначителни метаболита (9% и 5% от общата плазмена радиоактивност). Лираглутидът се метаболизира по подобен начин на големите протеини, без да е определен определен орган като основен път на елиминиране.

След доза [3Н] -лираглутид, непокътнат лираглутид не се открива в урината или фекалиите. Само малка част от приложената радиоактивност се екскретира като метаболити, свързани с лираглутид, чрез урина или фекалии (съответно 6% и 5%). Радиоактивността в урината и изпражненията, отделени през първите 6-8 дни, съответства на три незначителни метаболита.

Токсичност: Нелетални тироидни С-клетъчни тумори са наблюдавани при плъхове и мишки при двугодишните проучвания за хронична токсичност при всички използвани дози. Тези тумори не са наблюдавани при маймуни, лекувани в продължение на 20 месеца. Тези резултати при гризачи са причинени от специфичен негенотоксичен механизъм, медииран от GLP-1 рецептора, към който гризачите са особено чувствителни. Уместността при хората вероятно е ниска, но не може да бъде напълно изключена.

Проучванията при животни не показват директно вредни ефекти, свързани с плодовитостта, но показват леко увеличение на ранните ембрионални смъртни случаи при най-високата доза. Прилагането на лираглутид по време на междинния период на бременност е причинило намаляване на теглото на майката и растежа на плода с неясни ефекти върху ребрата при плъхове и върху скелетните вариации при заека. Растежът на новородените беше намален при плъхове по време на излагане на лираглутид и продължи през целия период на отбиване в групата с високи дози. Не е известно дали намаляването на растежа на телета се дължи на намаляване на приема на мляко поради директен ефект на GLP-1 или на намаляване на производството на кърма поради намаляване на приема на калории.

ПОКАЗАНИЯ И ПОЗОЛОГИЯ