Имуностимулиращият пептид wkymvm има терапевтични ефекти срещу улцерозен колит -

имуностимулиращият

  • Обобщение
  • Въведение
  • Резултати
  • Прилагането на WKYMVm подобрява DSS-индуцирания улцерозен колит
  • Прилагането на WKYMVm защитава чревната пропускливост
  • Администрирането на WKYMVm засяга цитокиновите профили в DSS модела на колит
  • Дискусия

Обобщение

В това проучване ние изследваме терапевтичните ефекти на имуностимулиращ пептид, WKYMVm, при улцерозен колит. Прилагането на WKYMVm на мишки, лекувани с натриев декстран сулфат (DSS), обръща намаляването на телесното тегло, резултата от кървенето и резултата от изпражненията, в допълнение към обръщането на DSS-индуцирана лигавична деструкция и скъсяване на дебелото черво. Терапевтичният ефект, индуциран от WKYMVm срещу улцерозен колит, е силно инхибиран от антагонист на формил пептидния рецептор (FPR) 2, WRWWWW, което показва решаващата роля на FPR2 в този ефект. Механично WKYMVm ефективно намалява чревната пропускливост чрез стимулиране на пролиферацията на епителните клетки на дебелото черво. WKYMVm също така силно намалява производството на интерлевкин-23 и трансформацията на растежен фактор-β в дебелото черво на DSS-третирани мишки. Предполагаме, че мощният имуномодулиращ пептид WKYMVm и неговият рецептор FPR2 могат да бъдат полезни при разработването на ефективни терапевтични агенти срещу хронични възпалителни заболявания на червата.

Въведение

Възпалителните заболявания на червата (IBD) като болестта на Crohn или улцерозен колит са хронични заболявания, които причиняват възпаление на червата. 1, 2 Въпреки че честотата на IBD варира в различните страни, напоследък се наблюдава постепенно нарастване и болестта е основен здравословен проблем в целия свят. 2, 3 Въпреки че откриването на причината за IBD е гореща тема от няколко десетилетия, все още не е ясно какво причинява IBD. Понастоящем се предполага, че няколко фактора, включително околната среда, диетата и генетичния състав, са свързани с патогенезата на IBD. 1, 2, 3 Сред тях генетичен дефект, който влияе върху отговора на човешката имунна система към причиняващи агенти, като бактерии, вируси или протеини в храната, е свързан с IBD. 1, 2, 3

Имунната система на гостоприемника е тясно свързана с патогенезата и прогресията на IBD. 4 Вродената и адаптивна имунна система са критично свързани с отговора на чревната микробиота. 4, 5 Рецепторите за разпознаване на образци, като подобен на такси рецептор, играят роля при откриването на консервирани микробни молекули в чревната среда. 4 Въпреки необходимостта от ефективни терапевтични молекули за лечение на IBD при хора, все още не е разработено лечение. Клинично в момента някои имуносупресивни агенти, насочени към тумор некрозис фактор (TNF), се използват за лечение на IBD. 6 6

WKYMVm е синтетичен пептид, който е идентифициран чрез скрининг на библиотека от пептиди. 7,8 Пептидът се свързва с поне три формил пептидни рецептора (FPR): FPR1, FPR2 и FPR3. 9, 10, 11 WKYMVm стимулира хемотаксичната миграция на левкоцити като неутрофили, моноцити, дендритни клетки и естествени клетки убийци. 12, 13, 14, 15 Също така стимулира производството на супероксидни аниони във фагоцити, включително неутрофили и моноцити. 12, 16 Наскоро демонстрирахме, че WKYMVm, приложен на модел на полимикробен сепсис, има мощна терапевтична активност при мишки за лигиране на цекуса и пункция. 17 Показано е, че пептидът инхибира производството на възпалителни цитокини, като TNF-α и интерлевкин (IL) -1β, и увеличава производството на Th1 цитокини (IFN-γ (интерферон-γ) и IL-12), за да постигне това . терапевтичен ефект срещу сепсис. 17 Тук изследваме ефектите на WKYMVm върху индуцирания от декстран натриев сулфат (DSS) улцерозен колит, включително неговите ефекти върху производството на цитокини.

Резултати

Прилагането на WKYMVm подобрява DSS-индуцирания улцерозен колит

За да изследваме дали WKYMVm има терапевтичен ефект върху улцерозен колит, използвахме DSS модела. Третираните с DSS мишки C57BL/6 показват намаляване на телесното тегло с времето в сравнение с контролните мишки (Фигура 1а). Прилагането на WKYMVm на третирани с DSS мишки обърна това намаляване на телесното тегло (Фигура 1а). Резултатите от кървене и изпражнения също се наблюдават след лечение с DSS. Прилагането на WKYMVm ефективно отслабва DSS-индуцираното увеличаване на резултата от кървене и резултата от изпражненията (Фигури 1b и c). Тъй като WKYMVm се свързва както с FPR1, така и с FPR2 9, 10, 11, ние също изследвахме ефекта на FPR1 (CsH) 19 антагонист и FPR2 (WRW 4) 20 антагонист върху терапевтичния ефект, предизвикан от WKYMVm върху улцерозен колит. Терапевтичният ефект, индуциран от WKYMVm върху улцерозен колит, е силно инхибиран от WRW 4, но не и от CsH, което показва, че WKYMVm упражнява своите ефекти чрез FPR2 (Фигури 1d-f).