Имуногенността НЕ е важна

Имуногенността НЕ е важна Дра Андреа Варгас

доза ADAb

Определение на имуногенността Биологични антитела срещу лекарството (ADA) и имуногенността Последни мисли

ИМУНОГЕННОСТ Способността на протеин или друга макромолекула да стимулира имунен отговор in vivo Имуногенност: FDA "Склонността на терапевтичен протеин да предизвика имунен отговор към себе си и свързаните с него протеини или да предизвика имунологично свързани нежелани клинични събития"

Имунните отговори на протеиновите терапии създават опасения за безопасността и ефикасността. Индукция на клетъчен отговор Индукция на хуморален отговор ADA Последствия от ADA: Няма ефект Отсъствие или ниска ефикасност Неутрализация на ендогенните протеини Общ имунологичен ефект Schellekens H; 2002, Nature Reviwes Drugs discovery, vol: 1: 457-462 scheaverbeke, T et al, Rheumatology (Oxford). 2016 февруари; 55 (2): 210-20 S. Porter Имунен отговор на човека към рекомбинантни човешки протеини J Pharm Sci, 90 (2001), стр. 1-11 Medline Е. Корен, Л.А. Цукерман, А.Р. Mire-Sluis Имунни отговори на терапевтични протеини при хора - клинично значение, оценка и прогнозиране Curr Pharm Biotechnol, 3 (2002), pp. 349-360 Medline

Развитието на имуногенността отговаря на различни фактори, свързани с продукта: Структура на протеина Производствен процес Примеси Протеини или замърсители на клетката гостоприемник Образуване на агрегати Денатурирани протеини Свързани със заболяването: Основно заболяване Тежест на заболяването (степен на възпаление) Имуногенност Биофармацевтици Свързани с пациента: Имунен статус Концентрация на серумен албумин Индекс на телесна маса Лечение, свързано: Режим на дозиране: Дозировка, честота и продължителност Повторното приложение е по-имуногенно от единична доза. Имуногенността се увеличава с по-често дозиране и по-продължително лечение. Съпътстващи лекарства Съпътстващите имуносупресори могат да намалят нивата на имуногенност (напр. Разработване на антитела срещу лекарства). Schellekens H. Nat Rev Drug Discov 2002; 1: 457-462

Имуногенност в биологичните продукти Това е аспект на безопасността/ефикасността за всички биотехнологични продукти. Тя е пряко свързана с качеството на продукта и факторите, свързани с приемащия. Няма аналитичен, in vitro или анализ на животински модел за прогнозиране на клинична имуногенност. Фармакологичната бдителност след разрешаване се изисква като част от глобална програма за управление на риска.

Оценка на имуногенността Продължителност на приложението на продукта Обикновено най-малко дванадесет месеца за хронично прилагани биофармацевтици. Оценката включва: Фиксиране на антитела Неутрализиращи антитела Тестове за имуногенност, които трябва да се извършат Достатъчно чувствителни, дори ако лекарството присъства. Постмаркетинговата оценка често се изисква за откриване на редки събития, свързани с имуногенността. Проект на насоки на FDA Научни съображения за демонстриране на биоподобност на референтен протеинов продукт (февруари 2012 г.) Ръководство на САЩ; EMA: Насоки на CHMP за подобни биологични лекарствени продукти, съдържащи протеини, получени от биотехнологии като активно вещество: неклинични и клинични проблеми (22 февруари 2006 г.); 3. EMA: Насоки на CHMP за подобни биологични лекарствени продукти, съдържащи моноклонални антитела, неклинични и клинични проблеми (30 май 2012 г.) EMA: Насоки на CHMP за оценка на имуногенността на моноклонални антитела, предназначени за клинична употреба In vivo (24 май 2012 г.)

Ограничения на оценката Данните зависят от чувствителността и специфичността на анализа. Липсата на международни стандарти за тестове и референции. BS продуктът и BPR продуктът трябва да се оценяват в един и същ анализ със същия серум на пациента, когато е възможно. Липсата на достатъчно и последователни описания на свързаните с ADAb събития може да доведе до объркване или лошо управление 1Jan EM et al. Нова биотехнология 2009; 25 (5): 280-286 2. http: //www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM192750.pdf 2.http: //www.ema.europa.eu/docs /en_GB/document_library/Sci Scientific_guideline/2009/09/WC500003947.pdf 4. Rafiq Islam; Биоанализ (2014) 6 (3), 349 356