Елиминиране на фармакокинетиката - Medwave
Този пълен текст е редактиран и преработен препис на лекция, изнесена в Актуализиращия курс по фармакология, организиран от Medwave Limited Training и Учебното звено на болница Padre Hurtado между 9 и 30 юни 2003 г. Директор на курса: д-р Хуан Диего Мая.
Процесите на елиминиране на лекарството включват две физиологични ситуации: биотрансформация и екскреция. Биотрансформацията се осъществява за предпочитане в черния дроб, но не изключително, тъй като червата, плацентата и белите дробове могат да участват в този процес, който цели ензимната трансформация на всяко вещество, екзогенно за организма, във водоразтворими метаболити, за да улесни бъбречната екскреция. мастноразтворимото лекарство е, толкова по-дълго ще остане в тялото. Например, органофосфатният инсектицид ДДТ е толкова разтворим в мазнини, че остава в черния дроб, без да се метаболизира, поради което не се елиминира.
Водоразтворимото лекарство може да бъде филтрирано или секретирано на нивото на бъбречните каналчета и когато достигне урината, не се реабсорбира, поради което се елиминира. Ензимната трансформация във водоразтворими метаболити може да доведе до фармакологично активни метаболити; Например, диазепам има полуживот от 36 часа, но има и активен метаболит, чийто полуживот е 100 часа, така че този метаболит също трябва да се метаболизира на чернодробно ниво, за да спре ефекта на лекарството. Когато пациентът погълне остро предозиране на ацетаминофен, той унищожава запасите от чернодробен глутатион, което води до производството на токсикологично активни метаболити, които причиняват остра чернодробна некроза. Останалите лекарства и техните метаболити се инактивират в черния дроб (фиг. 1).
Фигура 1. Елиминиране на лекарства. Необратимо отстраняване на лекарството от тялото по всички пътища.
Метаболизмът е последователен процес, който протича в две фази, при които участват две ензимни групи. По време на ензимната фаза I обработвам лекарствата стават силно реактивни вещества; тук чернодробният цитохром P-450 играе основна роля. Реактивното полярно производно на фаза I ще бъде субстратът за фази II ензими, в които може да се подложи на процеси на глюкурониране, ацетилиране и метилиране, в допълнение към добавянето на аминокиселини или глутатион. Когато реактивното лекарство е конюгирано с една от тези молекули, то губи реактивност и липоразтворимост, тоест се превръща във водоразтворимо вещество, което лесно ще бъде елиминирано. Има лекарства, които не се метаболизират, като пеницилин, който се екскретира от тялото, когато попадне. Нестероидните противовъзпалителни лекарства (НСПВС) се екскретират в 98% без промяна и салицилатите могат да претърпят известна степен на глюкурониране (фиг. 2)
Фигура 2. Фази на лекарствения метаболизъм.
Цитохром Р-450 е набор от протеини с окислителна ензимна активност, които се намират в гладкия ендоплазмен ретикулум (микрозоми) на хепатоцита. Тази система е неспецифичен и лесно индуцируем, тоест неговата активност се увеличава в присъствието на вещество; Ето защо пациентът пушач се нуждае от по-големи количества аминофилин, отколкото непушач, поради факта, че техните чернодробни ензими са индуцирани. От своя страна цитохромът Р-450 е потенциално наситен, защото има ограничено количество ензим; Това означава, че ако се добави излишък от вещество, системата се насища. Също така е лесно неподвластен; например, еритромицин е способен да инхибира чернодробните ензими, които метаболизират цизаприд, лекарство, което само има сърдечна токсичност, поради което комбинацията цизаприд-еритромицин не трябва да се използва, особено при деца, тъй като може да причини фатални аритмии.
Факторите, които определят ефективността на черния дроб за елиминиране на лекарства, са: количеството лекарство, което достига черния дроб в единица време, което зависи от притока на кръв и концентрацията на лекарството в кръвта; концентрацията на свободното лекарство, т.е. тази, която не е свързана с плазмените протеини; и активността на ензимните системи, участващи в биотрансформацията.
Бъбречна екскреция на лекарства
Има три механизма на бъбречна екскреция на лекарства, които могат да действат самостоятелно или в комбинация с други:
Гломерулна филтрация: това е еднопосочен процес, който зависи пряко от свободната фракция на лекарството. Всяко вещество, което достигне гломерула, ще бъде филтрирано, стига молекулният размер да не е твърде голям или че фракцията от веществото, което достига гломерула, не може да бъде филтрирана поради свързването му с протеини, тъй като по този начин има по-голяма молекулна молекула размер. Нормалната скорост на гломерулна филтрация е 125 до 130 mL/min.
Активна тубулна секреция: изисква наситни транспортни системи и зависи от бъбречния плазмен поток (нормална стойност: 425-650 mL/min). В проксималния тубул тези вещества могат да се секретират активно в лумена на тръбата, тъй като афинитетът на тубулните транспортери е по-голям от афинитета на плазмените протеини.
Тръбна реабсорбция: този процес може да бъде активен или пасивен. Той се влияе от рН на урината, тъй като нейонизираните молекули са мастноразтворими. Ако веществото е мастноразтворимо, то ще бъде реабсорбирано в проксималните тубули практически на 100%; само тези йонизирани и водоразтворими вещества няма да се реабсорбират и следователно ще се екскретират.
Разрешение
Фигура 3. Изчисляване на клирънс на лекарство.
При терапевтични условия и като се има предвид, че органът е способен да обработва фиксиран обем плазма, процентът на лекарството, което ще бъде елиминирано като функция на времето, винаги е постоянен. Например, ако има количество х/мл лекарство в плазмата, през следващата единица време ще има 50% по-малко, т.е. 0,5 х/мл и през следващата единица време ще има 25%, или 0, 25 x/ml, т.е. 50% намаление от горното. Следователно скоростта на изчезване на лекарството в организма е бърза, т.е. с кинетика от порядък 1 (фиг. 4).