Ефекти на НСПВС върху стомашно-чревната лигавица Revista Española de Reumatología
Вижте статиите и съдържанието, публикувани в този носител, както и електронните резюмета на научни списания към момента на публикуване
Бъдете информирани по всяко време благодарение на сигнали и новини
Достъп до ексклузивни промоции за абонаменти, стартиране и акредитирани курсове
Испанският вестник по ревматология е официалният орган на Испанското общество по ревматология.
Продължава публикацията като "Клинична ревматология"
Следвай ни в:
Стомашно-чревна лигавична бариера и НСПВС
По-голямата част от НСПВС са слаби органични киселини с константи на йонизация (рК а) между 3 и 5. В кисела среда, такава като съществуващата в стомашния лумен (рН Ефекти върху стомашно-чревната микроциркулация
Промените в стомашната микроциркулация изглеждат един от първите епизоди в патогенезата на индуцирани от НСПВС лезии. Експериментални проучвания са установили, че след прилагането на НСПВС се наблюдава явно намаляване на кръвния поток на стомашната лигавица, в регионите, където язви се появяват малко след това. Фокалната исхемия би променила способността на лигавицата да се противопоставя на обратното разсейване на киселина, което води до некроза на тъканите. Има доказателства, че този ефект върху стомашния кръвен поток се произвежда отчасти чрез адхезията на неутрофилите към съдовия ендотел и отчасти от инхибирането на синтеза на простагландини.
Последните проучвания показват, че увреждането на съдовия ендотел се появява рано след приложението на НСПВС. Прилагането на техники за интравитална микроскопия и характеризирането на експресията на адхезионни молекули за изследване на увреждането, предизвикано от НСПВС, предостави множество доказателства, които показват, че активирането и адхезията на неутрофилите към ендотела, медиирано от синтеза на противовъзпалителни вещества и поради повишената експресия на ендотелни молекули на адхезия, те играят важна роля в патогенезата на индуцирани от НСПВС стомашно-чревни лезии в експериментални модели. Забелязано е, че адхезията на неутрофилите към ендотела причинява активирането на тези клетки, с последващо освобождаване на свободни радикали и протеази, вещества, които могат да бъдат отговорни за голяма част от епителните и ендотелните лезии, индуцирани от НСПВС.
Предполага се, че TNF- * може да бъде ключов цитокин в индуцирането на левкоцитна адхезия при стомашна микроциркулация в отговор на НСПВС. Плазмената концентрация на TNF- * се увеличава значително след прилагане на индометацин на плъхове и това увеличение е паралелно с натрупването на неутрофили в стомашната микроциркулация и развитието на лезии. Предварителната обработка с TNF- * инхибитори или антитела срещу TNF- * води до дозозависимо намаляване на плазмените концентрации на TNF- *, натрупване на неутрофили в стомашната микроциркулация и нараняване.
От друга страна, левкотриените (LT) също са замесени в патогенезата на стомашните лезии, индуцирани от НСПВС, в които те участват, поне отчасти, чрез стимулиране на адхезията на левкоцитите към ендотела. Установено е, както при експериментални животни, така и при хора, че прилагането на НСПВС води до увеличаване на производството на левкотриен В 4 (LTB 4) и че инхибиторите на синтеза на LT или антагонистите на LT рецепторите имат защитен ефект при животински модели на индуцирано от НСПВС стомашно увреждане. Механизмът на действие на тези лекарства обаче не е точно известен и е трудно да се определи дали той е медииран от блокиращия ефект върху LTs или зависи от неспецифични действия, като способността им да неутрализират окислителните вещества. Има доказателства, че инхибиторите на LT синтеза или антагонист на LTB 4 рецептора предотвратяват левкоцитната адхезия, причинена от НСПВС в мезентериалните венули.
Други доказателства, подкрепящи ролята на LT в патогенезата на стомашно-чревни лезии, индуцирани от НСПВС, идват от проучвания, които са оценили ефекта на двойни инхибитори на циклооксигеназа, като тенидап или тепоксалин. Tenidap предотвратява адхезия на левкоцити, предизвикана от прилагането на индометацин или тромбоцитен активиращ фактор. Също така, приложението на тепоксалин не причинява гастропатия, за разлика от гастролезивното действие на чистите еквипотентни инхибитори на циклооксигеназата.
Системни увреждания: ефект върху ендогенния синтез на простагландини
Въпреки че директният токсичен ефект на НСПВС може да инициира повърхностна ерозия на гастродуоденалната лигавица, за да се появи клинично значима язвена болест, е необходимо инхибиране на ендогенния синтез на простагландини.
LT се синтезират чрез действието на 5-липоксигеназа, която трансформира арахидоновата киселина в LTB 4, мощен провъзпалителен медиатор или левкотриенов пептид, който увеличава съдовата пропускливост.
Инхибирането на синтеза на простагландини от ASA и НСПВС е следствие от блокадата на двете изоформи на циклооксигеназа. Резултатът е блокиране на възпалителния процес, но също така променя стомашната, тромбоцитната и бъбречната функция. Изглежда, че молекулният локус, където възниква инхибиране, е разположен в края на дълъг тръбен канал; COX-2 има разклонение, странично на този канал. НСПВС блокират отварянето на този канал за навлизане на арахидонова киселина. Аспиринът произвежда необратимо запушване чрез ацетилиране на серинова молекула. НСПВС произвеждат обратим блок. Когато този канал е блокиран, и двата изозима не могат да преобразуват арахидоновата киселина в PG-H2, необходим предшественик на останалата част от PG и тромбоксан.
Различни компоненти, участващи в защитната функция на стомашната лигавица, могат да бъдат медиирани или модулирани чрез синтеза на PG, включително секреция на мукобикарбонат, кръвен поток, механизми за заместване и заместване на клетките и имунна функция на лигавицата. По този начин, инхибирането на локалния синтез на PG намалява способността на лигавицата да се защитава срещу луминални дразнители. От друга страна, PG, и по-специално PGE2, се намесват, като модулират възпалението. Този PG е мощен релаксант на гладките мускули на съдовете и увеличава притока на кръв през тъканите. По същия начин, заедно с сътрудничеството на други циркулиращи фактори, като брадикинин, хистамин и LT, той повишава пропускливостта на тъканите и допринася за появата на отоци. Въпреки че PG не участват активно в имунния отговор на гостоприемника, те го модулират. PGE2 и PGI2 инхибират образуването на IL-1 и IL-2, както и експресията на антигени от клас II в макрофагите. Въпреки това, за разлика от това, което се случва със стероидни противовъзпалителни лекарства, инхибирането на синтеза на PG от НСПВС не увеличава риска от придобиване на инфекция.