Безалкохолна мастна чернодробна патология (NAFLD) патология, свързана с патогенни механизми на затлъстяването - Medwave

Безалкохолната мастна чернодробна болест (NAFLD) е най-важната причина за хронично чернодробно заболяване и се счита за чернодробна проява на метаболитния синдром, свързан със затлъстяването и захарния диабет тип 2. Той е свързан с широк спектър от увреждания на черния дроб, който включва както проста стеатоза, така и вътреклетъчно натрупване на триацилглицериди (TAG), както и възпаление, фиброза и цироза (неалкохолен стеатохепатит). Включените механизми са многофакторни по природа, като инсулиновата резистентност е често срещан фактор, който генерира задържане на мастни киселини и TAG в хепатоцитите, с производството на свободни радикали на митохондриално ниво, способни да предизвикат оксидативен стрес, производство на цитокини и некроза. Едновременно с това се наблюдава ниска чернодробна бионаличност на дълговерижни полиненаситени мастни киселини от серията n-3, което би променило експресията на транскрипционни фактори, свързани с липолиза и липогенеза на чернодробно ниво. По-доброто разбиране на етиопатогенните механизми на NAFLD е от съществено значение за разработването на ефективни терапевтични стратегии в бъдеще.

Въведение

Метаболитни нарушения, оксидативен стрес и инсулинова резистентност, свързани със затлъстяването

Механизмите, участващи в натрупването на TAG на чернодробно ниво и последващите хепатоцелуларни увреждания, имат многофакторен характер и тяхната природа започва да се установява. При нормални условия мастните киселини (FA) са основното гориво за черния дроб. При патологии като затлъстяване обаче големият приток на въглехидрати и липиди предизвиква значителни промени в междинния метаболизъм в черния дроб.

Високите нива на инсулин (хиперинсулинемия) не са в състояние да потиснат потока на АГ, показващи значително ниво на периферна резистентност към действието на инсулина. Увеличаването на пула от циркулиращи ГА е един от основните определящи фактори в патогенезата на NAFLD.

Намален антиоксидантен потенциал (по-ниска активност на супероксиддисмутаза и съдържание на глутатион).
Повишаване на прооксидантната активност (по-високо липопероксидиране, съдържание на хидропероксид и окисление на протеини).
Активиране на клетките на Купфер (по-голямо производство на супероксидния радикал и липопероксидативна скорост), параметри, свързани с намаляването на антиоксидантния капацитет на плазмата и увеличаване на нивата на серумни F2-изопротани (продукти на пероксидацията на арахидонова киселина) (Фигура 1 ).

Фигура 1: Параметри, свързани с оксидативен стрес при пациенти със затлъстяване с безалкохолен мастен черен дроб, изразени като процент от контролните стойности. Номерата в скоби съответстват на конкретните препратки, които съдържат данните.

Редокс дисбалансът, наблюдаван при пациенти със затлъстяване, представлява феномен на хранителен оксидативен стрес, който е резултат от прекомерния и продължителен прием на метаболитни горива (въглехидрати и липиди) и/или недостатъчно снабдяване с диетични антиоксиданти 11 .

В условията на чернодробен оксидативен стрес, пациентите със затлъстяване показват две важни промени, свързани с този редокс дисбаланс:

Развитие на IR 12, доказвано от нарастването на индекса HOMA, което надвишава нормалната стойност с повече от 100% (Фигура 2) 1, и
Значителна загуба на чернодробно съдържание на полиненаситени киселини n-3 (PUFA n-3) 10 13, ейкозапентаенови киселини (EPA) и докозахексаенова киселина (DHA) (Фигура 1).

Фигура 2: Индукция на оксидативен стрес и връзката му с инсулиновата резистентност (IR) и стеатоза при безалкохолен мастен черен дроб, свързан със затлъстяването.

Загуба на контрол върху метаболитното разпределение на мастните киселини, свързано със затлъстяването

Оксидативният стрес, свързан със затлъстяването, би имал причинно-следствена роля в развитието на IR, състояние, при което усвояването на глюкоза от мускулите и мастната тъкан и инхибирането на производството на глюкоза от черния дроб не реагират адекватно на инсулина, докато пролипогенните ефекти на инсулинът се поддържа в черния дроб 14. Това явление е свързано с промяна във вида на фосфорилиране на инсулиновия рецептор и неговите субстрати, което обикновено се случва в тирозиновите остатъци, до серинови остатъци, медиирани от активирането на различни серинови кинази, активирани от оксидативен стрес. Тази специфична модификация намалява фосфорилирането на инсулиновия рецептор в тирозин и вътреклетъчния сигнален път на хормона, предизвиквайки IR 12, промяна, която може да бъде улеснена от изчерпването на PUFA n-3, чрез загуба на степента на ненаситеност на фосфолипидите на мембрана, която е необходима за нормалната функция на инсулиновия рецептор 1 .