АНГЕЛМОВ СИНДРОМ
(*) Генът P е близък до UBE3A и може да бъде загубен.
(**) Bottani et al. установили при двамата им пациенти възраст по бащина линия 45 и 43 години и възраст по майчина възраст 43 и 31 години, но преглед от Smith et al с 11 майки и 9 бащи на SA от DUP (който включва и двамата от Bottani), намалява е средно по баща 32,5 (25-45) и средно майчина 28,2 (19-43) години. Първият се увеличава, но не и вторият.
Следователно изследванията, насочени към диагностика, са кариотип с висока разделителна способност, цитогенетично проучване FISH със специфична сонда за AS и изследване на молекулярната ДНК. Не е възможно обаче да се диагностицират 100% от пациентите, както се вижда в предходната таблица.
Забележка: Точно както при PWS фенотипните разлики се обясняват със синдром на съседни гени (няколко са идентифицирани в областта q11-13), в AS е известен само UBE3A, което обяснява 90% от случаите, но не е известно какво се случва в 10-15% от случаите, когато не се демонстрира загуба или мутация на споменатия ген. Известно е, че подобно на гена Р, други съседни на UBE3A като GABRB3, GABRA5 и GABRG3, замесени в епилепсия, могат да бъдат изтрити.
Генът ATP10C между UBE3A и предишните, открити наскоро, може да участва в 10% от идиопатичните случаи. Този ген прави Р-тип АТФазен протеин, който участва в транспорта на фосфолипиди и може да участва в поддържането на целостта на клетъчната мембрана.
С всичко видяно диагнозата може да бъде поставена по следния начин:
Тестът за метилиране позволява диагностициране на форми на заличаване, DUP и дефект на маркиране, чрез разграничаване между майчиния и бащиния алел, но не е възможно да се знае коя от трите причини. За последното се прилага FISH (флуоресцентна in situ хибридизация) със специфични сонди (D15S10) и микросателитен анализ, който позволява да се разграничи дали и двете хромозоми 15 идват от един родител (DUP) или от двете (в този случай сме изправени пред отпечатък дефект) (Camprubн). Скринингът за мутации в гена UBE3A се извършва чрез секвениране на гена и сравняване на неговите основи с тези на нормалния ген.
Решаващ въпрос след поставяне на диагнозата е този, поставен от родителите: дали ще се повтори при други деца?.
Поради техните физически и психически характеристики, пациентът с АС има много трудно възпроизвеждане и в действителност, доколкото ни е известно, не е публикуван случай с потомство. Плодовитостта им е нормална, но рисковете от раждане на деца с проблеми могат да достигнат до 50%.
По отношение на бъдещите братя, при които картината може да се появи отново, ситуацията е следната:
Вероятността за рецидив при "микро новоделеции" (приблизително 70% от пациентите) е много ниска и емпирично посоченият риск след раждане на дете е по-малък от 1% (млад).
Мутациите в гена UBE3A могат да бъдат спонтанни или наследени от майката. Първите имат емпиричен риск от 1%, а вторите 50%.
Ако причината е мутация в центъра на метилирането (отпечатването) на майчина хромозома 15, тя може да бъде „de novo“ или наследствена (здрава „тиха“ майка носител). В първия случай вероятността за повторение е 1%. Във втората тя е висока, тъй като те носят хромозома 15, наследена от баща си с метилиращата мутация и вероятността да я предадат на син или дъщеря е 50%, този, който я наследи, страда от SA от хромозома 15, получена от и двамата родители ще бъдат неактивни.
Ако е DUP, рискът е по-малък от 1%.
Ако произходът се дължи на небалансирана транслокация, при която майчината хромозома 15 е била изтрита в дългото си рамо, рецидивът се оценява според това дали транслокацията е налице балансирано при майката или е възникнала спонтанно. В първия случай рисковете са променливи според засегнатите хромозоми (Gibbons), а във втория рецидивът е 1%.
КАТО с неизвестна причина, където диагнозата е чисто клинична и ЕЕГ, са най-сложните за генетично консултиране, тъй като може да има ситуации на мутации в майката 15, които не са открити при нея или при нейния засегнат син или дъщеря. Следователно това може да бъде до 50% риск.