Връзка между пролактин и диабетна ретинопатия

Магистър Д-р Фелипе Сантана Перес, Д-р Хуана Елвира Макикес Родригес, Д-р Мануел Емилиано Лисеа Пуиг, Д-р Юнайка Диас Влюбен

Национален институт по ендокринология. Хавана Куба.

Ключови думи: пролактин, диабетна ретинопатия, вазоинхини, 16 kDa-пролактин, ангиогенеза.

Ключови думи: пролактин, диабетна ретинопатия, вазоинхибини, 16 kDa-пролактин, ангиогенеза.

Растежният фактор, най-изследван досега, поради основната си роля в генезиса на неоваскуларни заболявания в организма, е съдов ендотелен растежен фактор (VEGF), димерен гликопротеин, който се секретира от перицити при хипоксични условия. Клетки на пигментния епител на ретината. и от глиални клетки (клетки на Мюлер). VEGF директно стимулира развитието на вътрешната и външната васкулатура на окото, а също така действа като фактор на съдова пропускливост. 8 Като цяло при естествени условия има баланс между промоторни и инхибиторни молекули на ангиогенезата; Когато обаче тези състояния се променят, както се случва по време на епизоди на хипоксия или възпаление, този баланс се нарушава и насочва баланса към образуването на анормални съдове, 5,8, които са тези от новообразуване, които се разпространяват и кървят в стъкловидното тяло и може да причини отлепване на ретината, с последваща загуба на зрение. 9

VEGF е замесен в DR като медиатор на патологичния процес, наречен ангиогенеза, който се отнася до образуването на нови капиляри от съществуващи съдове, които допринасят за развитието и прогресирането на каскада от патофизиологични събития. VEGF се свързва с ендотелните клетъчни рецептори и ги активира, след това настъпва ензимно разграждане на базалната мембрана, ендотелните клетки пролиферират, мигрират и накрая се формира новият кръвоносен съд; Освен това повишава съдовата пропускливост, което също допринася за ангиогенезата. 11 Последните данни показват, че VEGF може да има и противовъзпалителни свойства. Левкоцитите са способни да го произвеждат и освобождават и той участва в разграждането на кръвно-ретиналната бариера. 12

Като се вземат тези данни за отправна точка, са разработени някои антиангиогенни лекарства, сред които е триамцинолон ацетат (AT), мощен стероид с антиангиогенно и противовъзпалително действие, който намалява експресията на VEGF и растежния фактор на съединителната тъкан ( FCTC) в клетки на ретиналния епител, изложени на оксидативен стрес. Тъй като VEGF е основният цитокин, участващ в ангиогенезата, а FCTC е основният цитокин, свързан с фиброзата, промените в експресията на тези фактори могат да бъдат важни механизми за намаляване на неоваскуларизацията и фиброзата след приложението му. 13 Най-големият недостатък на употребата на ТА е, че той има кратък биологичен живот, което налага повторение на дозите, с всички рискове, които се подразбират при използването на интравитреалния път, като: повишено вътреочно налягане, което понякога води до употребата на антихипертензивни медикаменти, 14,15 повишения риск от ендофталмит, 16,17, както и появата на катаракта или нейното ускоряване, ако тя вече съществува, 18 и по-рядко, появата на кръвоизливи в стъкловидното тяло, сълзи или отлепвания на ретината. 19.

Постигнат е напредък в разработването на други лекарства с антиангиогенно действие, сред които са бевацизумак (авастин), 20,21 пегаптанибсотрий (макуген) и ранибизумаб (луцентис), които са показали голяма ефективност при използването им, самостоятелно или в комбинация с лазерна фотокоагулация и хирургия, но това са много скъпи алтернативи, които се предлагат само във високоспециализирани центрове и имат същия риск, тъй като начинът им на приложение е интравитреален.

Пролактинът (PRL), основният хормон на лактацията, включва широк спектър от действия: при репродукция, осморегулация, имунен отговор, енергиен метаболизъм и ангиогенеза. 22,23 Сред тези ефекти последните два биха могли да имат защитна стойност срещу DM и DR. PRL действа върху В-клетката на панкреаса и стимулира нейното разпространение, оцеляване, синтез и секреция на инсулин. 24 Има и друг важен механизъм, чрез който PRL може да предотврати прогресията и да насърчи регресията на DR, наречен протеолитично превръщане във вазоинхибини. 25

Вазоинхибините принадлежат към групата на антиангиогенните фактори, получени от по-големи протеинови прекурсори, които нямат инхибиторен ефект срещу ангиогенезата. 26,27 Те произхождат от растежен хормон (GH), плацентарен лактоген и PRL. Прегледите за вазоинхибини, получени от първите два хормона, са много оскъдни, тъй като най-наличната информация се отнася до вазоинхибини, генерирани от PRL. 28 Протеолитичното разделение на PRL се произвежда от разновидности на протеази, сред които са катепсин D 29 и матриксметалопротеази (ММР), 30 наред с други. Тези пептиди се произвеждат в хипофизната жлеза и много извънхипофизни тъкани, 31,32 в силно васкуларизирани тъкани и в други, при които кръвоснабдяването е силно ограничено, като ретината. В това, вазоинхибините бяха идентифицирани чрез свързването им с моноклонални антитела срещу NH2 терминалната част на PRL в анализ на Western blot. 33

Доказано е както in vivo, така и in vitro действие на вазоинхибините, тъй като те блокират стимулирането на ангиогенезата, индуцирано от различни фактори като VEGF, фибробластния растежен фактор в пролиферацията на ендотелни клетки, 34 при миграция 35 и вазопропускливост. 36

Може да бъде противоречиво да се предполага, че PRL представлява защитен фактор срещу развитието или прогресията на DR, знаейки, че по време на бременност нивата на този хормон се повишават значително и че бременността сама по себе си представлява признат рисков фактор за влошаване на RD. 40 Този факт се дава, тъй като по време на бременността съществува проангиогенна среда, характеризираща се с преобладаване на ангиогенните фактори над антиангиогенните; Доказано е, че през този етап нивата на инсулиноподобен растежен фактор (IGF-1) се повишават, 41 и това е свързано с прогресирането на DR при жени с DM 1. Заедно с това е известно, че конверсията на PRL до вазоинхибини се намалява през този период, като последица от големите количества PRL, които се произвеждат при това обстоятелство. 25 Larinkari et al., 42 през 1982 г., провеждат проучване, в което откриват по-ниски нива на пролактин при бременни жени с DM, в сравнение със здрави бременни жени.

Намаляването на проангиогенните фактори (IGF-1) и възстановяването на производството на вазоинхибин, насърчавано като последица от физиологичната хиперпролактинемия в лактацията в края на бременността, може да допринесе за намаляване на прогресията на DR. 25