VON GIERKE БОЛЕСТ НОВИ ТЕНДЕНЦИИ В УПРАВЛЕНИЕТО

ЗАБОЛЯВАНЕ VON GIERKE: НОВИ ТЕНДЕНЦИИ В ШОФИРАНЕТО

ЗАБОЛЯВАНЕ НА VON GIERKE: НОВИ ТЕНДЕНЦИИ В УПРАВЛЕНИЕТО

DOENÇA DE VON GIERKE: NOVAS TENDNCIAS БЕЗ ЛЕЧЕНИЕ

ХОРХЕ АРМАНДО ДАЗА КАРДЕНАС а *

да се Доктор и хирург на Военния университет в Нуева Гранада

Получено: 13 февруари 2012 г. Прието: 23 май 2012 г.

Ключови думи: Дефицит на глюкоза 6 фосфат, болест на фон Гирке, заболяване за съхранение на гликоген тип I, трансгенна терапия, хепатоцелуларен карцином.

Ключови думи: Глюкозо-6-фосфатазна недостатъчност, болест на фон Гирке, заболяване за съхранение на гликоген тип I (GSD I), трансгенна терапия, хепатоцелуларен карцином.

Според Von Gierke, известен също като гликогеноза тип I, това е документ, произведен от дефицита на каталитичната единица G6Pase-a, отговорен за хидролизата на гликоза-6 фосфата в неклетъчната цитоплазма по време на гликонеогенеза и гликогенолиза. Тъй като дългосрочните усложнения са тежка хипогликемия и нарушения на растежа. Бебетата на възраст под 12 години обикновено имат конвулсивни кризи и хепатомегалия, които се проявяват на 6 и 8 месец. Други усложнения са остеопороза, подагра, бъбречни заболявания, белодробна хипертония и чернодробни аденоми, които могат да станат злокачествени. Не е открито лечение и е получено адекватно и смъртоносно лечение през първите две десетилетия от живота. Или лечението се състои от хранителна терапия, свързана с няколко конвенционални лекарства. Някои пациенти може да се нуждаят от бъбречна или чернодробна трансплантация. Нова надежда се появява като генна терапия с вирусни вектори, тази стратегия сега се разработва, но проведените проучвания показват светлина на надежда за изследователи, лекари и пациенти. Липсват проучвания за тези лечения, които да позволят дългосрочна полза от приложението му при хората, така че да се тествате според очакванията само за разработени в анимирани модели.

Палавращаве: Гликоза 6 фосфатен дефицит, фон Gierke doença, гликогеноза I, трансгенна терапия, хепатоцелуларен карцином.

Въведение

Болестите от отлагане на гликоген от тип I са група от автозомно-рецесивни нарушения, причинени от дефицит на глюкозо-6-фосфатаза-алфа комплекс (G6Pase-a). В тази промяна участват два ензима, глюкозо-6-фосфатният транспортер (G6PT), който транстозира този субстрат от цитоплазмата до лумена на ендоплазмения ретикулум и G6Pase-каталитична единица, която хидролизира G6P и представлява последният етап на глюконеогенезата и гликогенолиза (1). Поради горното, увреждането на ензима ще доведе до натрупване на G6P в цитоплазмата, активирайки вторичните метаболитни пътища, които го използват като субстрат. Гликемичната хомеостаза между храненията е отговорност на G6Pase-a. Недостигът на G6Pase-каталитична единица причинява гликогеноза тип Ia, а дефицитът на G6PT причинява гликогеноза тип Ib (2).

G6Pase-a се експресира предимно в черния дроб, бъбреците и червата. От своя страна, G6PT се експресира във всички тъкани. И двете промени не позволяват хидролизата на G6P и пациентите придобиват специален фенотип поради разстройството на гликемичната хомеостаза (1). Гените, кодиращи G6Pase и G6PT, се намират съответно на хромозоми 17q21 и 11q23 (3). Идентифицирани са повече от 85 мутации, повечето от тях са мутации от мисенс, въпреки че са доказани и други видове мутации от глупости и фреймшит.

епидемиология

Депозитарните болести тип I имат приблизителна честота от 1 на 100 000 до 1 на 200 000 живородени деца по целия свят. Най-високата честота се наблюдава при евреите ашкенази с носеща честота 1:65, което позволява да се предскаже разпространение пет пъти по-високо, отколкото сред общата кавказка популация (4). От гореспоменатите подтипове гликогенозата от тип Ia е най-разпространена и представлява 80% от случаите (1).

Клинични проявления

Както гликогенозата Ia, така и Ib се характеризират с хипогликемия с не много дълго гладуване. Използването на алтернативни метаболитни пътища води до хипертриглицеридемия, хиперхолестеролемия, хиперурикемия и млечна киселина (5). За разлика от тип Ia гликогеноза, тип Ib е придружен от неутропения и дисфункции на миелоидната линия, които не са свързани с метаболизма на глюконеогенните органи (1).

Пациентите представят забавяне на растежа, центростремително затлъстяване, кървене поради дисфункция на тромбоцитите, хепатомегалия и увеличен размер на бъбреците поради излишното отлагане на гликоген в тези органи (6). Последният от своя страна произвежда бъбречна тубулна ацидоза със загуба на натриев бикарбонат и високо ниво на пикочна киселина в урината. Освен това се установяват повишени нива на лактат, причиняващи ацидоза с висока анионна празнина. Тези пациенти често се проявяват с раздразнителност, хипотония и хиповентилация вследствие на хипогликемия (7).

Диагноза

Диагнозата се поставя чрез установяване на хипогликемия, хиперлактатемия, хипертриглицеридемия, хиперхолестеролемия и в много случаи хиперурикемия. Освен това се извършват функционални тестове, които показват липсата на хипергликемичен отговор при пациенти, които се инжектират с 1 mg/m2 глюкагон на гладно или след 2 часа прием на храни, богати на въглехидрати. Наличието на хипоинсулинемия, хипоацетонемия и хиперглюкагонемия, както и повишаване на активността на серумната биотинидаза, също помагат за насочването на диагнозата (8).

Биохимичната диагноза на заболяването изисква идеално незамразена чернодробна биопсия, където хидролитичната активност се измерва с помощта на маноза 6 фосфат, G6P и пирофосфат. При глиагеноза тип Ia се доказва дефектна хидролитична активност, независимо от използвания субстрат и състоянието на микрозомалната мембрана, за разлика от гликогеноза тип Ib, където се наблюдава изменение на хидролитичната активност при непокътнати микрозомални мембрани. В допълнение, хистопатологичното проучване показва индуцирано раздуване на черния дроб поради натрупването на липиди и гликоген и в някои случаи може да се появи фиброза (8). (VIII)

Усложнения

Дългосрочните усложнения са тежка хипогликемия, нарушения на растежа и гърчове, които се проявяват на 6 и 8 месец. Други усложнения са остеопороза, анемия, неподатлива на лечение с желязо, хиперурикемия, бъбречна недостатъчност, белодробна хипертония и чернодробни аденоми, които могат да станат злокачествени (9). Препоръчва се ежегоден хепатобилиарен ултразвук през първите десет години от живота и след тези първи години - годишен ЯМР. Ако се открият чернодробни лезии в някой от тези контроли, контролите трябва да се извършват на всеки 6 месеца. Тези прояви, макар и неизбежни, могат да се появят по-бавно, ако пациентът има адекватен метаболитен контрол (8).

Лечение

Няма лечение за нито едно от тези две заболявания и ако не бъдат лекувани, те са фатални през първите две десетилетия от живота. Лечението се състои в хранително управление, свързано с няколко конвенционални лекарства. Пациентите, които не могат да приемат храна по някаква причина, получават инфузия на глюкоза чрез назогастрална сонда или парентерално, а пациентите, които понасят перорално, получават сурово царевично нишесте (1,6-2,5 g/kg), първоначално на всеки 3-4 часа и в крайна сметка на всеки 6 часа. Царевичното нишесте действа като въглехидрат с бавно освобождаване и позволява да се удължи времето на евгликемия между храненията. Това управление позволява на пациентите да постигнат почти нормален пубертетен растеж и развитие. Въпреки това, заболяването не се коригира и пациентите продължават да имат хиперлипидемия, хиперкалциурия, хиперурикемия, хипоцитратурия и ацидемия. Диетата не предотвратява всички дългосрочни усложнения (10). Контролът на приема на калории трябва да се наблюдава стриктно, тъй като недостатъчният прием не коригира метаболитните нарушения и води до забавяне на растежа, а прекомерният прием причинява затлъстяване. Диетата трябва да се разпредели както следва: 60 - 65% въглехидрати, 10 - 15% протеини и останалите липиди (8).