Вариантите в ttc25 засягат аутистичната черта при пациенти с разстройство от аутистичния спектър и

черта

  • Субекти
  • Обобщение
  • Въведение
  • материали и методи
  • Проба за откриване
  • Генотипиране
  • статистически анализ
  • Биоинформатичен анализ.
  • Репликационни проби
  • Консорциум по психиатрична геномика (PGC)
  • Семейно проучване на Еразъм Рукфен (ERF)
  • Резултати
  • Анализ на следите
  • Дискусия
  • Допълнителна информация
  • Word документи
  • Допълнителна информация

Субекти

  • Нарушения на аутистичния спектър
  • Проучвания за асоцииране в целия геном

Обобщение

Въведение

Разстройството от аутистичния спектър (ASD) е неврологично разстройство, характеризиращо се с дефицити в социалната комуникация и социално взаимодействие и ограничени и повтарящи се модели на дейности и поведение с ранно начало на развитието. 1 ASD обаче е психиатрична диагноза, основана на клинични критерии и тежестта на тези характеристики може да бъде измерена като количествени характеристики, които представляват континуум, който се простира върху общата популация, като ASD е в края на разпределението. 2 Други свързани, но не фундаментални характеристики са интелектуални увреждания, разстройство с дефицит на вниманието и медицински съпътстващи заболявания. 3 Разпространението на ASD се оценява на 62/10 000 4 със съотношение между момчетата и момичетата от

Въпреки че индивидуалният ефект на често срещаните варианти е скромен, техният комбиниран ефект може да бъде значителен. 25 В това проучване, в допълнение към оценката на ефекта на единични варианти при ASD, ние оценихме съвместния ефект на множество уникални варианти в гена в геномно-базиран генно-асоциативен анализ при пациенти с ASD от белгийска фламандска кохорта, които бяха генотипирани в плътна матрица за генотипиране.

материали и методи

Прегледът на дизайна на изследването и работния процес са илюстрирани на допълнителна фигура S1.

Проба за откриване

Пробата за откритие се състои от 160 ядрени белгийски фламандски семейства (657 индивида; допълнителна таблица S2). Семействата бяха наети да участват в проспективното проучване чрез Центъра за експерти по аутизъм (RCT) в Льовен. Всички пробанди се бяха виждали няколко пъти като част от тяхната програма за клинични грижи в RCT преди набирането. Семействата бяха помолени да участват, ако има поне едно дете с диагноза несиндромна ASD с неизвестен произход след клинично генетично проучване. От 160 семейства 55 са били мултиплекси (двама или повече братя и сестри с ASD), а 105 са били симплекси. В шест семейства бащата също е бил диагностициран с ASD, така че има 77,7% от засегнатите мъже и 22,3% от засегнатите жени със съотношение мъже към жени 3,5: 1. Сред тях 88,4% имат интелигентност нормална и висока, докато 11,6% са имали лека, умерена или тежка интелектуална недостатъчност.

Диагнозите на ASD са поставени от мултидисциплинарен екип в RCT в Льовен съгласно критериите на DSM-IV-TR (Американска психиатрична асоциация, 2000). Освен това участниците бяха оценени за количествена аутистична черта, използвайки холандската версия на скалата за социална реакция (SRS) и скалата за социална реакция за възрастни (SRS-A), предназначена да измерва социалното увреждане, свързано с ASD, в широк диапазон от тежест. 31, 32 бяха получени пълни въпросници за 490 пробанда, родители и братя и сестри. Сред засегнатите пациенти, които са имали SRS оценка, повечето са с нормален и висок интелект (86%). За всички участници получаваме писмено информирано съгласие. Това проучване е одобрено от Комитета по медицинска етика на университетските болници в Льовен.

Генотипиране

Генотипизирането на 657 индивида от кохортата на откритията е извършено в Центъра за човешка генетика в KU Льовен, Белгия, с помощта на HumanOmni2.5-8 BeadChip, който съдържа повече от 2,3 милиона обикновени единични нуклеотидни полиморфизми (SNP) и по-рядко от 1000 Проект за геном (малка честота на алела> 2,5%). SNP повикването е направено в Genome Studio 2011.1 с помощта на модула за генотипиране v1.9. Маркерите с честота на повикване −7) бяха премахнати от анализа. Проби с ниска честота на разговори (реф. 33) за идентифициране на несъответствия на Мендел, които по-късно бяха определени като липсващи.

статистически анализ

Репликационни проби

Консорциум по психиатрична геномика (PGC)

Беше направено търсене на основните констатации на едновариантни анализи на бинарен ASD фенотип и количествен аутистичен признак в най-новата PGC GWAS. Този набор от данни се състои от общо 6 495 трио родител-дете, които отговарят на диагностичните критерии за ASD и разполагат с данни за SNP за целия геном (//www.med.unc.edu/pgc).

Семейно проучване на Еразъм Рукфен (ERF)

Повторението на количествения анализ, базиран на гена на аутистични признаци, беше извършено в изследването на ERF, тъй като 1250 участници в тази кохорта бяха оценени за количествени аутистични признаци, използвайки теста на Baron-Cohen Autism Spectrum Quotient (AQ) и получената половина от тези участници (n = 615) са секвенирани, като по този начин се осигурява по-висока разделителна способност на генетично ниво. Лицата, чиито екзоми са секвенирани, са избрани въз основа на информация за фенотип с добро качество за широк кръг от субекти и следователно произволни по отношение на резултатите от AQ (допълнителна таблица S2). ERF е семейна кохорта, която произхожда от 22 двойки и обхваща 23 поколения. 41, 42 Проучването на ERF е одобрено от Комитета по медицинска етика на Еразъм MC, който е създаден съгласно OMM (Wet Medisch-wetenschappelijk Onderzoek met mensen). Писмено информирано съгласие беше получено от всички участници в проучването.