Пентозан полисулфатът инхибира атеросклерозата при наследствени хиперлипидемични зайци

полисулфатът

  • Обобщение
  • Главен
  • РЕЗУЛТАТИ
  • Прогресия на установени атеросклеротични лезии
  • Плазмени липиди
  • ММР и TIMP дейности в аортни екстракти ex vivo
  • Активност на ММР в моноцити инвитро Y. ex vivo
  • TNF α- Индуциран NF- κ Активиране на B и MAPK
  • ДИСКУСИЯ

Обобщение

Главен

Хепаринът и хепариноподобните молекули намаляват клетъчната пролиферация, увеличават нетното производство на извънклетъчен матрикс в различни клетъчни типове и намаляват секрецията на матрична металопротеиназа (MMP) in vitro. 1, 2, 3, 4 Натрупването на получени от макрофаги пенопластни клетки в атеросклеротични плаки е свързано с повишено освобождаване на фактор туморна некроза α (TNF α) и MMP, 5, 6, което може да повлияе на съдовото ремоделиране и разкъсване на плаката, като по този начин ускоряване на остри усложнения като нестабилна стенокардия и остър миокарден инфаркт. 7, 8, 9, 10, 11

Pentosan Polysulfate (PPS) е перорален хепариноидоподобен препарат, по същество лишен от антикоагулантна активност и е одобрен за лечение на интерстициален цистит. 12 По-рано установихме, че лечението с PPS предотвратява развитието на хронични възпалителни лезии и хистологични лезии при 5/6 нефректомирани плъхове. 13 Също така установихме, че PPS намалява пролиферацията на мезангиални клетки in vitro, 14 човешки съдови гладкомускулни клетки, получени от съдови присадки, 15 и гладкомускулни клетки, получени от простатния интерстициум. 16 Освен това, PPS увеличава секрецията на MMP-2 и стимулира производството на инхибитор на тъканна металопротеиназа (TIMP) -1 и отделянето на TIMP-3 от повърхността на мезангиалните клетки. 14.

В това проучване ние изследвахме ефекта от пероралното лечение с PPS върху прогресията на установените атеросклеротични лезии при зайци от наследствена хиперлипидемия (WHHL) на Watanabe. 17 Ние изследваме ефекта на PPS върху атеросклеротичните лезии, установени като клинично значими и най-строги доказателства за ефикасността на PPS.

РЕЗУЛТАТИ

Прогресия на установени атеросклеротични лезии

Активност на матричната металопротеиназа (MMP) в моноцитни макрофаги. Човешки промоноцитни U937 клетки или моноцити, получени от човешка периферна кръв (PBM) бяха стимулирани в среда RPMI, допълнена с 10% фетален говежди серум (FBS) с 10% туморен некротичен фактор α (TNF α)/ml, в присъствието или отсъствието на пентозан полисулфат (PPS) (100 μg/ml) или хепарин (100 μg/ml), инкубирани при 37 ° C в продължение на 3 часа и след това в говежди серумен албумин (BSA) безсерумна среда при 0,1% за 16-18 часа, както е описано подробно в раздела Материали и методи. ( да се ) Представителен зимографски анализ на супернатанти на клетки U937. ( б ) Активността на MMP-2 се определя количествено чрез денситометрия в нестимулирани U937 клетъчни супернатанти. Отворен бар, без лечение; напълнена лента, обработка със 100 μg/ml PPS. Данните се изразяват като процент на контрола (нестимулирани клетки U937). Показани са средните стойности ± sem от пет независими експеримента. ** P * P ** P * P ** P

Модулация на митоген-активирана протеин киназа (MAPK) и активиране на ядрен фактор κ B (NF- κ B) в RAW клетки. ( да се ) RAW клетките са третирани с тумор некротизиращ фактор α (TNF α) (10 ng/ml) в присъствието или отсъствието на пентозан полисулфат (PPS) (400 μg/ml) и фосфорилирани и общо JNK, I κ B и p38 нива бяха определени от Western blots. Същите мембрани бяха сондирани с β-актин, за да се оцени натоварването с протеин. Относителна експресия на p-JNK, pI k B, p-p38 до β-актин ( б - д, съответно; # P * P ¶ P 13, 24, 25 Следователно е разумно да се заключи, че инхибирането на прогресията на атеросклерозата, индуцирано от PPS лечение при WHHL зайци, не се медиира от намаляване на нивата на кръвното налягане.