ПЕМБРОЛИЗУМАБ В ВАДЕМЕКУМ

ОПИСАНИЕ

Пембролизумаб е хуманизирано моноклонално антитяло, което блокира взаимодействието между PD-1 (Програмиран протеин на клетъчна смърт 1, известен също като CD-279 или клъстер на диференциация 279) и неговите лиганди, PD-L1 и PD-L2. PD-1 принадлежи към имуноглобулиновото суперсемейство и неговото блокиране активира имунната система, която след това може да атакува някои видове тумори. Pembrolizumab е каппа IgG4 имуноглобулин с приблизително молекулно тегло 149 kDa .

Механизъм на действие: Свързването на PD-L1 и PD-L2 лигандите с PD-1 рецептора, открит на Т клетки, инхибира пролиферацията на Т клетки и производството на цитокини. Дисрегулирането на тези лиганди се случва в някои тумори и сигнализирането по този път може да допринесе за инхибиране на активното имунно наблюдение на Т-клетките към туморите. Пембролизумаб е моноклонално антитяло, което се свързва с PD-1 рецептора и блокира взаимодействието му с PD-L1 и PD-L2. Освобождаването на PD-1 медиирано инхибиране индуцира имунния отговор, включително антитуморния имунен отговор. При сингенни модели на туморни мишки блокирането на активността на PD-1 води до намаляване на растежа на тумора.

Фармакокинетика: Фармакокинетиката на пембролизумаб е проучена при 1645 пациенти, които са получавали дози от 1 до 10 mg/kg на всеки 2 седмици или 2 до 10 mg/kg на всеки 3 седмици. Средният плазмен клирънс, обемът на разпределение в равновесие и крайният полуживот е съответно 209 ml/ден, 7,75 L и и 28 дни (41%).

Концентрациите на пембролизумаб в стационарно състояние са достигнати при 18-седмично повторно дозиране при всеки 3-седмичен режим и системното натрупване е приблизително 2-кратно. Пиковата концентрация на пембролизумаб (Cmax), най-ниската концентрация (Cmin) и площта под плазмената концентрация спрямо времето в стационарно състояние (AUCss) се увеличава пропорционално на дозата в дозовия диапазон от 2-10 mg/kg. На всеки 3 седмици.

Следните фактори имат клинично важен ефект върху клирънса на пембролизумаб: възраст (от 15 до 94 години), пол, бъбречно увреждане, леко чернодробно увреждане и туморна тежест. Ефектът от расата не може да бъде оценен поради оскъдността на наличните данни при пациенти, които не са бели.

Токсичност: При животински модели инхибирането на PD-1 сигнализиране води до увеличаване на тежестта на някои инфекции и увеличаване на възпалителните отговори. При нокаутираните мишки, заразени с M. tuberculosis, излагането на пембролизумаб значително намалява преживяемостта в сравнение с контролите от див тип, корелирано с увеличаване на бактериалната пролиферация и възпалителните реакции при тези животни. Тези нокаутиращи мишки PD-1 също показват намалена преживяемост след инфекция с лимфоцитен вирус на хориоменингит (LCMV).

Прилагането на пембролизумаб при шимпанзета с хронична инфекция с хепатит В води до значително повишаване на серумните нива на ALT, AST и GGT при две от четирите животни, увеличение, което продължава поне 1 месец след прекратяване на лечението с пембролизумаб.

Не са провеждани проучвания за репродукция на животни с пембролизумаб, за да се оцени ефектът му върху репродукцията и развитието на плода. Централната функция на пътя PD-1/PD-L1 е да запази бременността чрез поддържане на имунната толерантност на майката към плода. Блокирането на PD-L1 сигнализиране е показано при модели на бременност при мишки, за да наруши толерантността към плода и да доведе до увеличена загуба на плода.

ПОКАЗАНИЯ И ПОЗОЛОГИЯ

Меланом:

Pembrolizumab е показан за лечение на пациенти с резектируем или метастатичен меланом.

Възрастни: препоръчва се доза от 2 mg/kg като интравенозна инфузия в продължение на 30 минути на всеки 3 седмици до прогресиране на заболяването или неприемлива токсичност.

Недребноклетъчен рак на белия дроб:

Pembrolizumab е показан за лечение на пациенти с метастатичен недребноклетъчен рак на белия дроб (NSCLC), чиито тумори експресират PD-L1. Пациенти с туморни EGFR или ALK геномни аберации трябва да показват прогресия на заболяването след одобрено от FDA лечение за тези аберации, преди да получат пембролизумаб.

Възрастен: препоръчва се доза от 2 mg/kg като интравенозна инфузия за 30 минути на всеки 3 седмици до прогресиране на заболяването или неприемлива токсичност.

Прекратете приема на prmbrolizumab, ако се появи някое от следните състояния:

Пневмонит от 2 степен
колит 2 или 3 степен
Ендокринопатии степен 3 или 4
степен 2 нефрит
повишена аспартат аминотрансфераза (AST) или аланин аминотрансфераза (ALT) по-голяма от 3 и до 5 пъти горната граница на нормата (ULN) или общ билирубин по-голям от 1,5 и до 3 пъти ULN
всяка друга нежелана реакция, свързана с лечението от степен 3

Възобновете приема на пембролизумаб при пациенти, чиито нежелани реакции се възстановяват до степен 0-1.

Прекратете окончателно лечението с пембролизумаб при някое от следните състояния:

Всяка животозастрашаваща нежелана реакция (с изключение на ендокринопатии, контролирани с хормонозаместителна терапия)
Степен 3 или 4s пневмонит или степен 2 рецидивиращ пневмонит
степен 3 или 4 нефрит
AST или ALT по-големи от 5 пъти ULN или общ билирубин над 3 пъти ULN
- За пациенти с метастатично чернодробно заболяване, които започват лечение с AST или ALT степен 2, ако тези ензими са увеличени с повече или равни на 50% спрямо изходното ниво и имат продължителност най-малко 1 седмица
Реакции, свързани с степен 3 или 4.
Невъзможност за намаляване на дозите кортикостероиди до 10 mg или по-малко преднизон или еквивалент на ден в рамките на 12 седмици
постоянни нежелани реакции от степен 2 или 3 (с изключение на ендокринопатии, контролирани с хормонозаместителна терапия), които не се възстановяват до степен 0-1 в рамките на 12 седмици след последната доза)
Всяка повтаряща се свързана с лечение нежелана реакция степен 3.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ И ПРЕДПАЗНИ МЕРКИ

Имунен пневмонит, включително фатални случаи, е настъпил при пациенти, получаващи пемброли-зумаб. Препоръчва се наблюдение на пациентите за признаци и симптоми на пневмонит. Оценявайте пациентите със съмнение за пневмонит с рентгенографско изобразяване и прилагайте кортикостероиди (начална доза от 1 до 2 mg/kg/ден преднизон или еквивалент, последвано от намаляване) в случаи на пневмонит степен 2 или по-висока Спиране на лекарства в случаи на умерен пневмонит (степен 2) и окончателно спиране в случаи на тежък пневмонит (степен 3), животозастрашаваща (степен 4) или повтарящ се умерен пневмонит (степен 2).