Митохондриални дихателни верижни комплекси - мутирали апоптозни сензори при рак

верижни

  • Субекти
  • Обобщение
  • Дефекти на дихателната верига при рак.
  • Мутации на MtDNA при рак, засягащи CRC I, III и IV
  • Мутации на ядрена ДНК при рак, засягащ комплекс II
  • Метаболитни промени и общо инхибиране на RCC при рак
  • Промените в CCR водят до резистентност към апоптоза
  • Комплекс I при апоптоза
  • Структура и функция на комплекс I
  • Роля на комплекс I в апоптозата
  • Комплекс II при апоптоза
  • Структура и функция на комплекс II.
  • Роля на комплекс II в апоптозата
  • CR-базирани стратегии в терапията на рака?

Субекти

  • Апоптоза
  • Рак
  • Енергиен метаболизъм
  • Мутация

Обобщение

Мутациите в раковите клетки, които засягат субединиците на дихателната верига (CR), показват централна роля за окислителното фосфорилиране за туморогенезата. Последните проучвания предполагат, че подобни мутации на RC комплексите влияят върху индукцията на апоптоза. Тук разглеждаме доказателствата за тази хипотеза, които по-специално са възникнали от работата за това как сложни I и II медиират сигнали за апоптоза. И двата протеинови агрегата са специално инхибирани за индуциране на апоптоза чрез различни средства, експлоатиращи с активирането на протеазата и промяната на pH, две обобщени, но независими характеристики на умиращите клетки. И двете обаче се сближават в образуването на реактивни кислородни видове за изчезването на клетката. Изследванията на тези митохондриални процеси ще продължат да бъдат полезна област за разкриване на причините за туморогенезата и за откриване на възможности за намеса.

Дефекти на дихателната верига при рак.

Митохондриалната дихателна верига (RC) се състои, както е описано подробно на фигура 1, от четири свързани с мембраната мултимерни RC комплекси (CCR) и катализира окисляването на редуциращи еквиваленти, главно никотинамид аденин динуклеотид (NADH), използвайки крайния кислороден рецептор. O 2) във вътрешната митохондриална мембрана (IMM) (Lenaz and Genova, 2010). RC-медиираният електронен трансфер е свързан с крайния комплекс, ATP синтаза (комплекс V), който генерира ATP. Това свързване между синтеза на RC и ATP се нарича окислително фосфорилиране (OxPhos). Забележително е, че изтичането на електрони може да възникне в целия CR и да доведе до образуването на реактивни кислородни видове (ROS) (Фигура 1).

Изображение в пълен размер

Дефицитите в CR често се откриват в раковите клетки. Сред различните причини са многобройни мутации в митохондриалния геном (mtDNA), които засягат субединици в RCC I, III и IV (Polyak et al., 1998; Ishikawa et al., 2008), както и в кодираните от ядрата компоненти на комплекса II (Baysal et al., 2000; Bayley et al., 2005; Hensen and Bayley, 2011), чиито сборни фактори също са мутирани (Ghezzi et al., 2009; Hao et al., 2009). Тези промени водят до специфични дефекти на дихателната верига, които са подробно описани по-долу и показани на фигура 2. Също толкова важно за инхибирането на CR е глобалната метаболитна промяна от OxPhos към гликолиза (Gatenby and Gillies, 2004; Pelicano et al., 2006), особено при хипоксия по време на ранните етапи на туморогенеза (Papandreou et al., 2006; Gogvadze et al., 2010).

Мутации на компонентите на дихателната верига при рак. Очертават се четирите комплекса на дихателната верига и се подчертават различните мутации, открити в раковите клетки, които засягат субединиците на RC комплекса и факторите на сглобяване: ND1-6 и ND4L (никотинамид аденин дехидрогеназа (NADH) субединици 1- 6 и 4L ); SDHA-D (сукцинатдехидрогеназни субединици AD), SDHAF2 (SDH монтажен фактор 2); цитохром b; COXI - III (цитохром с оксидаза I - III субединици).

Изображение в пълен размер

Мутации на MtDNA при рак, засягащи RCC I, III и IV

Мутации на ядрена ДНК при рак, засягащ комплекс II

Важна обща характеристика на тези SDH мутации е ефектът им върху присъствието на комплекс II в IMM на пациенти с носител. Изглежда, че мутации в SDHA (Burnichon et al., 2010), SDHB (Gimenez-Roqueplo et al., 2003; van Nederveen et al., 2009), SDHC (van Nederveen et al., 2009), SDHD (Gimenez- Roqueplo et al., 2001; Douwes Dekker et al., 2003; van Nederveen et al., 2009) и SDHAF2 (Hao et al., 2009) водят до пълното отсъствие или поне драматично намаляване на непокътнатия комплекс II и неговата ензимна активност, както при PGL/PH тумори (van Nederveen et al., 2009), така и при стомашно-чревни стромални тумори (Janeway et al., 2011). Интересното е, че дори при липса на мутации в кодиращата последователност на комплексни субединици II, отделните SDH гени също могат да бъдат значително намалени в PGL/PH (Blank et al., 2010; Feichtinger et al., 2011) и при други видове рак (Habano et al., 2003; Putignani et al., 2008), което предполага, че понижаването на регулацията на RCC протеините в туморите може да има ефекти, подобни на мутациите в протеиновата последователност.

Метаболитни промени и общо инхибиране на RCC при рак

Въпреки че няколко субединици на CCR са мутирали при някои видове рак, при повечето видове тумори гените на CCR са непокътнати, но цялата дихателна верига е ограничена от метаболитната промяна на раковите клетки от окислително фосфорилиране до гликолиза, ефект, който все още може да се наблюдава в по-късните стадии на тумора, дори когато се възстанови снабдяването с кислород. Този така наречен ефект на Варбург може да бъде адаптация към условията на растеж по време на ранната туморогенеза (Gatenby and Gillies, 2004) и на молекулярно ниво може да бъде причинен от повишаването на регулацията на индуцируем от хипоксия фактор-1α (HIF1α) в отговор. ROS и/или натрупване на сукцинат (прегледано в Gottlieb and Tomlinson, 2005; Bayley and Devilee, 2010). Crabtree предположи, че натрупването на глюкоза чрез гликолитична промяна в туморните клетки може допълнително да намали окислителното фосфорилиране, което задейства процеса на самоусилване (Wojtczak, 1996; Díaz-Ruiz et al., 2011). Създадени са различни механизми, обобщени в Таблица 1, особено свръхпроизводството на ROS по време на глюкозния катаболизъм, променящ митохондриалните протеини (Yang et al., 1997).