Липотоксичност, затлъстяване и метаболитни заболявания Revista de la Sociedad Española de Bioquímia y

В експериментални модели ИМА ДОКАЗАТЕЛСТВА, които показват пряка връзка между намаленото окисление на мастните киселини и инсулиновата резистентност. Това е важно в контекста на затлъстяването, където митохондриите изпитват претоварване с липиди и способността за окисляване на мастни киселини е нарушена.

Серджо Родригес Куенка
Wellcome Trust-MRC Institute of Metabolic Science, University of Cambridge (UK)
Антонио Видал Пуиг
Wellcome Trust-MRC Institute of Metabolic Science, University of Cambridge (UK)

Суровата реалност показва, че обществото е все по-затлъстело и че фармакологичните и поведенчески лечения за обръщане или предотвратяване на затлъстяването са се провалили. Само бариатричната хирургия, осакатяващ хирургичен терапевтичен подход, успя да обърне затлъстяването и метаболитните му усложнения. Изправени пред тази мрачна перспектива и докато епидемията от затлъстяване бъде овладяна, основното предизвикателство е да се предотвратят метаболитните му усложнения, като диабет, неалкохолна мастна чернодробна болест (NAFLD) или сърдечно-съдови усложнения, които в крайна сметка поставят живота на затлъстелия пациент риск. Но за да се предотвратят усложненията на затлъстяването, е от съществено значение да се разбере патогенният механизъм, чрез който разширяването на мастната тъкан е свързано с тези патологии.

ЛИПОТОКСИЧНОСТ: КОЛИЧЕСТВЕНА И КАЧЕСТВЕНА КОНЦЕПЦИЯ

Концепцията за липотоксичност, дефинирана като ектопично натрупване на липиди в неадипозни периферни органи (черен дроб, скелетна мускулатура, сърце, панкреас или дори мозък) е определящ фактор за метаболитния стрес и осигурява концептуална структура за интегриране на патологиите, които правят до метаболитния синдром, свързан със затлъстяването. Липотоксичността може да действа на различни нива, засягайки както функцията на клетките, тъканите и органите, чрез натрупване на променен репертоар от липидни видове, причиняващ "токсичност". Важно е да се отбележи, че при физиологични концентрации повечето от тези липидни видове изпълняват жизненоважни функции на структурно, сигнално ниво или като биоенергийни субстрати, които допринасят за клетъчната хомеостаза. Липидните видове обаче, получени от прякото действие на химични агенти като реактивни кислородни видове (ROS) или реактивни азотни видове (RNS), генерират токсични липидни производни.

Следователно липидите стават "токсични" само когато да се) се натрупват в прекомерни количества в резултат на изострена биосинтеза или в резултат на неефективност или колапс на липидните окислителни механизми или други метаболитни пътища; б) метаболизирането на някои липидни видове до посредници, които, макар и „физиологични“, са прекомерно биологично активни при високи концентрации (простагландини, керамиди, диацилглицероли и др.) и ° С) когато пространствено-временното му местоположение в клетката е ненормално (да е на грешното място в грешното време). Метаболитните промени, свързани със затлъстяването, могат да доведат до различна степен на липотоксичност чрез тези механизми.

Понастоящем има три основни инструмента, които позволяват по-добро разбиране на приноса на липотоксичните видове в различни патологии. Тези инструменти са: а) използването на трансгенни животински модели, които селективно увеличават или намаляват концентрацията на специфични липидни форми в определени органи и в точни моменти за анализ на въздействието на тези промени върху здравето и болестите. б) разработването на нови липидомични платформи, които позволяват откриването и идентифицирането на нови липидни видове, както и тяхното наблюдение по време на появата и развитието на болестта, и в) използването на инструменти за биоинформатика за интегриране, анализ и моделиране на не -съществуващи промени само на някои видове, но и на промените, които се случват на глобално ниво в състава на липидите.

След това подробно разглеждаме някои класически и по-малко класически примери за „липотоксичност“, включително нови липидни видове, които, въпреки че са известни от години, едва сега започват да се считат за подходящи, тъй като са свързани с различни метаболитни промени.

ФОРМИРАНЕ НА ТОКСИЧНИ ЛИПИДНИ ВИДОВЕ

Липидно натрупване като последица от дефицита на пероксизомното окисление на мастни киселини. Може би един от най-добре характеризираните примери във връзка с липотоксичните ефекти като пряка последица от натрупването на липиди поради ензимна промяна, е пероксизомните заболявания. Пероксизомите играят решаваща роля за окисляването на много дълговерижни мастни киселини (VLCFA) и разклонени мастни киселини. Когато ензимите, участващи в окисляването и транспорта на тези мастни киселини, или дори когато вносът на тези протеини в матрицата на пероксизома се провали, настъпва натрупването на тези липиди, които действат като причинители на много тежка пероксизомна патология и специфични.

Дефектите в митохондриалното окисление на мастни киселини причиняват натрупването на мастни киселини и ацилкарнитини като последица от дефицита на активността на митохондриалните протеини на транспорт, активиране или окисление на мастни киселини. Прекомерното натрупване на липиди поради дефекти в тяхното окисление играе много важна роля в клиничната и патогенезата на заболявания с широк метаболитен спектър. В това отношение има доказателства в експериментални модели, които показват пряка връзка между намаленото окисление на мастните киселини и инсулиновата резистентност. Това е важно в контекста на затлъстяването, където митохондриите изпитват претоварване с липиди и способността за окисляване на мастни киселини е нарушена.

Натрупване на сфинголипиди. Класически пример за липотоксични липидни видове е натрупването на сфинголипиди, и по-специално на керамиди. Важното е, че биосинтезът на керамидите включва поне три различни, но тясно свързани пътища. Тези пътища са разделени в клетките, което води до образуването на отлагания на керамиди и други междинни сфинголипиди в специфични клетъчни области. Има многобройни доказателства, които демонстрират връзката между увеличаване на церамидните отлагания и появата и развитието на метаболитни заболявания като затлъстяване, инсулинова резистентност и диабет, както при пациенти, така и при експериментални модели. В допълнение, фармакологичното лечение, насочено към намаляване на биосинтеза de novo на керамидите, може да обърне техните липотоксични ефекти.