Лаборатории Bagó; Актуализация на фармакологията на дипептидиловите инхибитори
Въведение
Захарният диабет тип 2 е прогресиращо и хронично заболяване, което изисква непрекъснато лечение, за да се избегнат остри усложнения и да се намали рискът от дългосрочни усложнения, със специален акцент върху сърдечно-съдовите събития. Основната цел на лечението е да се постигнат нива на гликемия, подобни на тези, докладвани при пациенти без диабет, с концентрация на гликиран хемоглобин (HbA1c) под 7%. Според епидемиологичните данни само 13,2% от пациентите с диабет достигат установените цели за контрол на гликемията, липидите и кръвното налягане. Въз основа на високото разпространение на диабета и неговите съпътстващи състояния и неблагоприятните ефекти на често използваните антидиабетни средства (наддаване на тегло, хипогликемия), се подчертава необходимостта от нови лечения с по-добри нива на поносимост и приемливост.
Последните нововъзникващи продукти включват терапии, базирани на инкретин, като инхибитори на дипептидил пептидаза-4 (DPP-4) или агонисти на рецептора на подобен на глюкагон пептид 1 (GLP-1). Тези лекарства увеличават глюкозозависимата секреция на инсулин от бета клетките и намаляват освобождаването на глюкагон от алфа клетките, или чрез увеличаване на ендогенната концентрация на GLP-1 (DPP-4 инхибитори), или чрез симулиране на глюкорегулаторните ефекти на ендогенния GLP-1 (рецепторни агонисти) . Докато GLP-1 рецепторните агонисти (екзенатид, лираглутид) са показани подкожно, DPP-4 инхибиторите се прилагат перорално.
В този преглед ние предложихме актуализирано сравнение на фармакокинетичните и фармакодинамичните свойства на свойствата на DPP-4 инхибиторите, с акцент върху разликите от потенциален интерес за клиничната практика.
Биология на DPP-4
DDP-4 (също признат като лимфоцитен повърхностен маркер CD26) е гликопротеин с аминопептидазна функция, който се експресира от множество тъкани. Освен това се идентифицира разтворима плазмена форма, която запазва ензимната активност. DDP-4 действа особено чрез освобождаване на дипептиди от N-края на протеини и олигопептиди, които включват аланин или пролин в предпоследното положение. Както GLP-1, така и зависимият от глюкоза инсулинотропен полипептид се считат за субстрати на DDP-4 при хората. И двата хормона се освобождават в отговор на приема на храна и стимулират глюкозозависимата секреция на инсулин; следователно те се считат за релевантни фактори на нормалната хомеостаза. По същия начин тези инкретини имат директен благоприятен ефект върху бета клетките във връзка с техния растеж, диференциация, пролиферация и оцеляване. Инхибирането на DDP-4 предотвратява разграждането на инкретините и удължава действието им.
DDP-4 инхибиторите (ситаглиптин, саксаглиптин, вилдаглиптин, алоглиптин, линаглиптин) са мощни антагонисти на този ензим при наномоларни концентрации. Те действат чрез обратимо и конкурентно инхибиране с активния сайт на DPP-4. Въпреки общия им механизъм на действие, DDP-4 инхибиторите се характеризират с подчертани структурни различия.
Фармакодинамика и фармакокинетика
В терапевтични дози инхибиторите на DDP-4 намаляват плазмената активност на този ензим със 70% до 90%. С изключение на вилдаглиптин, профилът на инхибиране на DPP-4 позволява прилагането на единична дневна доза от тези лекарства. Освен това е показано, че метформин може да повиши нивата на циркулация на инкретините чрез различен механизъм на действие, отколкото инхибирането на DDP-4. Следователно, този антидиабет за перорално приложение е свързан с допълнителното повишаване на активните нива на GLP-1 при здрави индивиди, които получават асоциация на метформин и ситаглиптин.