Изследване на ефектите от лечението с метформин заедно с препоръки за начина на живот

Изследване на ефектите от лечението с метформин заедно с препоръки за здравословен начин на живот върху индекса на телесна маса, инсулинова чувствителност, възпалителни биомаркери и сърдечно-съдов риск при деца със затлъстяване според пубертетен статус

  • Автори:Мария Белен Пастор Вилаескуса
  • Директори на дисертации:Консепсион М. Агилера (реж. Тес.), Ангел Гил Хернандес (код. Тес.)
  • Четене: В университета в Гранада (Испания) през 2017г
  • Идиом: Испански
  • Дипломна квалификация:Алберто Варгас (председател), М. Долорес Меса Гарсия (тайна), Йохан Демелмайр (говорител), Мерцедес Гил Кампос (говорител), Луис А. Морено Аснар (говорител)
  • Теми:
    • Медицински науки
      • Клинични науки
        • Педиатрия
      • Хранителни науки
  • Връзки
    • Теза в отворен достъп в: DIGIBUG
  • Обобщение
    • Испански

      Въведение Детското наднормено тегло и затлъстяването са едни от най-трудните здравословни проблеми (Центрове за контрол и превенция на заболяванията (CDC) 2011). Затлъстяването играе важна патофизиологична роля в развитието на инсулинова резистентност, дислипидемия и хипертония, което води до развитие на диабет тип 2 (T2D) и риск от ранни сърдечно-съдови заболявания (CVD) (Freedman et al. 1999; Weiss et al. 2004). Няколко проучвания потвърдиха, че интензивната намеса в начина на живот при млади пациенти може да увеличи загубата на тегло и чувствителността към инсулин и да намали риска от развитие на T2D (Diabetes Prevention Program Research Group et al. 2002). Въпреки това, интервенцията, основана на начина на живот като единна стратегия, не винаги е ефективна (Kelly et al. 2016). Освен това са положени усилия за идентифициране на ефективни и безопасни лекарства за контрол на детското затлъстяване.

      лечението

      Метформин е перорално антихипергликемично лекарство, одобрено от FDA за лечение на T2D при възрастни и деца над 10-годишна възраст и считано за средство от първа линия за това заболяване от Европейската агенция по лекарствата (EMEA). Доказана е значителна индуцирана от метформин загуба на тегло при възрастни пациенти с наднормено тегло/със затлъстяване, със и без T2D (Golay 2008), както и намаляване на сърдечно-съдовия рисков профил (De Jager et al. 2005; Ersoy et al.

      2008) и при възпалителни биомаркери (De Jager et al. 2005, Škrha et al. 2007, Stocker et al. 2007, Ersoy et al. 2008, Alvim de Lima et al. 2009, Chakraborty et al. 2012, Esteghamati et al. ... 2012, Kelly et al. 2012).

      Научните доказателства за ефектите на метформин при педиатричното затлъстяване обаче са оскъдни. McDonagh et al. (2014) направиха преглед на литературата за затлъстели деца, използвайки систематичен преглед и мета-анализ (McDonagh et al. 2014). Авторите заключават, че максималното намаляване на ИТМ от метформин в сравнение с ефектите, упражнявани при единични интервенции в начина на живот се наблюдава при проучвания между 6-12 месеца. Освен това, метформин изглежда подобрява липидния профил при затлъстели юноши (Kay et al. 2001; Atabek & Pirgon 2008; Clarson et al. 2009). Въпреки това, малко се знае за ефектите на метформин върху свързаните със затлъстяването усложнения, като сърдечно-съдов риск и състояние на възпаление.

      Седем проучвания са оценили ефектите на метформин (1000-2000 mg/ден за 3-6 месеца) върху тези усложнения при затлъстели деца и/или юноши (Burgert et al. 2008; Clarson et al. 2009; Yanovski et al. 2011; Evia-Viscarra et al. 2012; Gómez-Díaz et al. 2012; Mauras et al. 2012; Kendall et al. 2013), получавайки някои обещаващи резултати. Въпреки това, рандомизираните клинични проучвания (RCT), изучаващи тези ефекти, не показват хомогенно разпределение според пубертетния статус. Пубертетът е физиологичен фактор с потенциално влияние върху детството. Всъщност неотдавнашен преглед подчертава полезността на стратифицирането на рандомизацията по етап на Танер и пола, за да се избегнат големи дисбаланси между групите поради линейна скорост на растеж и други фактори, свързани с пубертетно съзряване, които могат да повлияят на промените в ИТМ. (Kelly et al.

      Следователно, RCT е разработен, за да определи дали метформин ще има ефект при намаляване на BMI z-score и подобряване на биомаркерите за сърдечно-съдов риск и възпаление при затлъстели деца, като се оценява дали този ефект може да се различава в зависимост от пубертета и пола.

      Дизайн на изследването Изследването е многоцентрово разследване, стратифицирано по пол и пубертетен статус (40 момчета в пубертета, 40 момичета в пубертета, 40 момчета в пубертета и 40 момичета в пубертета). Статусът на пубертета се определя съгласно критериите на Tanner (Tanner & Whitehouse 1976). Това рандомизирано, двойно-сляпо и плацебо контролирано проучване е проведено по хомогенен начин в четири испански болници. Пациентите бяха назначени да получават метформин или плацебо в продължение на шест месеца. Подробностите за протокола за изпитване и Комитетите по етика са публикувани преди това в Проучвания (Pastor-Villaescusa et al. 2016) (No.EudraCT: 2010-023061-21). За изготвянето на доклада за дизайна на проучването и резултатите от него са взети предвид стандартите CONSORT (Консолидирани стандарти за изпитателни отчети).

      Методология и пациенти Участниците бяха 160 пациенти, насочени от Отделението по детска ендокринология към съответните болнични центрове (Pastor-Villaescusa et al. 2016). Критериите за включване за участие в RCT включват ИТМ над 95-ия процентил, коригиран за пол и възраст и възраст между 7-14 години. Данните са събрани в педиатричните консултации от диетолозите. Данните и пробите са кодирани според всеки център и по-късно са централизирани в Института по хранене и хранителни технологии "José Mataix" (INYTA) в Гранада, Испания.

      Участниците бяха разпределени в групата на метформин или плацебо съгласно програма за произволно разпределение, генерирана от Аптечната служба на Университетската болница Virgen de las Nieves в Гранада, със софтуера MAS 100 версия 2.1 (Glaxo-Welcome, Мадрид, Испания). консорциумът за подкрепа на мрежата за биомедицински изследвания (CAIBER). Във всеки център 50% от децата бяха разпределени във всяка група. Целият изследователски персонал беше заслепен както за назначение на лечение по време на проучването, така и за анализ на пробата. Пациентите са инструктирани постепенно да увеличават дозата си, като приемат 50 mg два пъти дневно в продължение на десет дни, последвани от 500 mg два пъти дневно до края на интервенцията. И двете лечения се прилагат по време на хранене. Участниците присъстваха на първоначално посещение, последвано от две допълнителни контролни посещения на интервали от два месеца, които включват оценка на кръвното налягане и физически преглед. За да се оцени безопасността и толерантността на приложението на метформин, основните критерии за оценка бяха липсата на неблагоприятни ефекти, както е описано подробно в Pastor-Villaescusa et al. (2016).

      Антропометрията, кръвното налягане и серумните концентрации на глюкоза, инсулин, чернодробни ензими и липиди бяха измерени, както е съобщено по-рано (Pastor-Villaescusa et al. 2016).

      Количественият индекс за контрол на чувствителността към инсулин (QUICKI) и хомеостатичният модел за оценка на инсулиновата резистентност (HOMA-IR) също бяха изчислени. Затлъстяването се определя съгласно BMI (kg/m2), като се използват граничните точки за възраст и пол, предложени от Cole et al.

      (2000) (ИТМ> 95-ти процентил).

      Диетолозите от центровете проведоха въпросник за честотата на консумацията на храна (FFQ) и проучване на физическата активност при всички участници в началото и в края на проучването, както валидирани, така и стандартизирани (Pastor-Villaescusa et al. 2016). Стандартизирани съвети за здравословен начин на живот бяха предоставени на всички участници в началото на всяка отделна сесия. Данните, събрани във въпросниците за начина на живот, бяха оценени според индекса за здравословна диета и начин на живот (HLD индекс), описан от Manios et al. (2015), за да се получи оценка на качеството на навиците на живот.