ГЛИМЕПИРИД МЕФОРМИН В ВАДЕМЕКУМ
ОПИСАНИЕ
Комбинацията глимепирид + метформин (G + M) комбинира две орални антидиабетни лекарства, които действат по различни механизми. Използва се за лечение на пациенти с диабет тип 2, които не са адекватно контролирани с всяко от лекарствата в монотерапия.
Механизъм на действие: Фиксираната комбинация от тези две лекарства осигурява чрез различни механизми на действие следните благоприятни ефекти: Глимепирид увеличава броя на инсулиновите рецептори, което води до намаляване на хиперинсулинемията и инсулиновата резистентност. По същия начин глимепирид повишава чувствителността на В клетките към глюкозна стимулация, като по този начин благоприятства синтеза и секрецията на ендогенен инсулин. От своя страна, тъй като метформинът не действа в панкреаса, не повишава нивото на инсулин, намалява глюконеогенезата и производството на чернодробна глюкоза, като същевременно благоприятства по-доброто използване на глюкозата на периферното ниво.
Глимепирид затваря АТР-зависимите калиеви (К +) канали на В клетките чрез свързване с протеини. Мембраната се деполяризира и подава сигнал за отваряне на напрежението на калциевите (Ca2 +) канали и позволява калциевите йони да влязат. Увеличаването на вътреклетъчната концентрация на калций задейства секрецията на инсулин. От друга страна, увеличаването на калция в цитозола активира втори тип калиев канал, калциево-зависимия калиев канал (Ca2 +), който се отваря и причинява реполяризация; това благоприятства затварянето на калциевите канали, така че цикълът да се рестартира.
Въпреки че механизмът на действие на метформин не е напълно изяснен, известно е, че той увеличава свързването на инсулина с неговите рецептори и засилва действието му на клетъчно ниво. Постоянният и директен ефект на метформин върху транспорта на глюкоза се засилва на нивото на скелетните мускули чрез увеличаване на вътреклетъчния транспорт на глюкоза. Тъй като скелетните мускули са качествено най-важните потребители на глюкоза и най-чувствителните периферни тъкани към инсулин, се предполага, че хипогликемичният ефект на метформин се медиира чрез повишено използване на глюкозата от скелетните мускули.
С прилагането на глимепирид за продължителни периоди се постига трайно намаляване на периферната глюкоза, което се изразява в подобряване на функцията на панкреатичните b-клетки и използването на глюкоза от мастна, чернодробна и мускулна тъкан, което е подсилено от действие на метформин, особено на нивото на мускулната тъкан чрез анаеробния път чрез инхибиране на окислителните ензими. Високите нива на холестерол, триглицериди и липопротеини с ниска плътност (LDL), вторични за метаболитното разстройство, се намаляват от действието на метформин, който също увеличава фибринолитичната активност и намалява адхезивността на тромбоцитите; тези ефекти спомагат за намаляване на рисковете от сърдечно-съдови усложнения, които са толкова често наблюдавани при пациенти с диабет.
Метформин намалява абсорбцията на глюкоза на чревно ниво, като същевременно стимулира центъра на ситост, което води до намаляване на телесното тегло на пациента с наднормено тегло и помага за поддържане на теглото на диабетика с нормално тегло.
Фармакокинетика: Глимепирид се абсорбира напълно от стомашно-чревния тракт с бионаличност 100%, като ефектите му са значителни от първия час. Метформин се абсорбира частично в рамките на 1 до 3 часа, с бионаличност от 50 до 60%.
След dpsis на 4 или 8 mg глимепирид се получава Cmax. средна стойност от 352 ± 222 ng/ml и 591 ± 232 ng/m, съответно при Tmax. 2,5 часа. За многократни дози, прилагани в продължение на 10 дни, са съобщени стойности на Cmax. от 309 ± 134 ng/ml (с 4 mg) и 578 ± 265 ng/ml (с 8 mg) при Tmax. 2,8 часа.
След еднократно перорално приложение на 1 g метформин при диабетици тип 2, максималните плазмени нива са 3,25 mg/ml и намаляват до по-малко от 0,1 mg/ml на 24 часа след приложението. Глимепирид се свързва 99,5% с плазмените протеини, докато метформин почти не съществува и част от него се разпределя в еритроцитите.
Глимепирид се метаболизира екстензивно от черния дроб, като произвежда 2 метаболита. Цитохром С450 II С9 участва в образуването на циклохексил-хидроксиметил производното (активно) и впоследствие той се трансформира от цитозолни ензими до карбокси метаболита (неактивен). От друга страна, метформин не е биотрансформиран.
63% от глимепирид се екскретира през бъбреците (почти всички като метаболити), а останалата част в жлъчката (също почти изцяло като метаболити). Метформин се елиминира в 90% непроменена форма чрез бъбреците (тубулна секреция), вероятно малко количество се елиминира от слюнката.
Елиминационният полуживот (T1/2) на глимепирид е 5 до 9 часа, а този на неговите метаболити циклохексил-хидроксиметил 3 часа и карбоксиметаболит 5 часа. Плазменото елиминиране T1/2 на метформин при еднократна доза е 1,5 до 6,2 часа, а при многократни дози се увеличава до 19,8 часа.