Ефект на аторвастатин върху чревната микробиота на хиперхолестеролемични плъхове, индуцирани от

Субекти

Обобщение

Въведение

Аторвастатин е понижаващо холестерола лекарство, което обикновено се използва за лечение на хиперхолестеролемия. Той инхибира 3-хидрокси-3-метилглутарил-коензим А редуктаза (HMG-CoA), ензимът, който катализира ограничителния етап на синтеза на холестерол 11. Доколкото ни е известно, нито едно публикувано проучване не е свързало променен ГМ с лечение с аторвастатин в HFD-индуциран модел на хиперхолестеролемичен плъх. Целта беше да се изследва как ММ реагира на индуцирано от аторвастатин намаляване на нивото на холестерола в модел на HFD-индуциран хиперхолестеролемичен плъх. По-специално, ние се опитахме да открием дали медикаментозното лечение може да повлияе на състава и разнообразието на ГМ при хиперхолестеролемични плъхове спрямо здравите контроли.

Резултати

Хиперхолестеролемия и анализ на фармакологичните лечения.

Хиперхолестеролемията е потвърдена 5 седмици след HFD хранене чрез повишени нива на серумен холестерол. Нива на холестерол (P

микробиота

Относителното изобилие се изразява като процент от доминиращата и/или често присъстваща бактериална фила сред различните диети и групи, лекувани с лекарства. Граничните точки за избор на доминираща фила бяха определени на ≥1% и често присъстващите таксони бяха открити при> 50% от плъховете на група. NCD, нормална диета с чау; NCD-T, нормална чау диета + лечение с аторвастатин; DFH, диета с високо съдържание на мазнини; 5 mg/kg, HFD + 5 mg/kg аторвастатин; 10 mg/kg, HFD + 10 mg/kg аторвастатин; 15 mg/kg, HFD + 15 mg/kg аторвастатин; 20 mg/kg, HFD + аторвастатин 20 mg/kg.

Изображение в пълен размер

Промяна на чревната микробиота в отговор на HFD.

Дозозависима промяна на таксоните в групи, лекувани с аторвастатин, спрямо контролите

Относителното изобилие от протеобактерии се увеличи значително (P

Многовариантният анализ на основните координати на състава на микробните съобщества между различните групи. PCoA се извършва от последователности на ниво OTU с> 97% сходство, като се използва непретеглената метрика за разстояние UniFrac. NCD, нормална диета с чау; NCD-T, нормална чау диета + лечение с аторвастатин; DFH, диета с високо съдържание на мазнини; 5 mg/kg, HFD + 5 mg/kg аторвастатин; 10 mg/kg, HFD + 10 mg/kg аторвастатин; 15 mg/kg, HFD + 15 mg/kg аторвастатин; 20 mg/kg, HFD + аторвастатин 20 mg/kg.

Изображение в пълен размер

Анализ на алфа разнообразието на последователността на четене. ( ДА СЕ ) Експериментално наблюдавани криви на разреждане на OTU спрямо ( Б. ) изчислено от Chao1. ( ° С ) Биоразнообразието, оценено от индекса на Шанън. NCD, нормална диета с чау; NCD-T, нормална чау диета + лечение с аторвастатин; DFH, диета с високо съдържание на мазнини; 5 mg/kg, HFD + 5 mg/kg аторвастатин; 10 mg/kg, HFD + 10 mg/kg аторвастатин; 15 mg/kg, HFD + 15 mg/kg аторвастатин; 20 mg/kg, HFD + аторвастатин 20 mg/kg.

Изображение в пълен размер

Както при лекуваните с лекарства групи с HFD, относителното изобилие на филопротеобактериите, семействата (Porphyromonadaceae, Desulfovibrionaceae и Helicobacteraceae) и рода Helicobacter се увеличава в групата с NCD-T в сравнение с контролната група с NCD-T. В допълнение, Clostridiaceae, Lachnospiraceae, Spirochaetaceae и Eubacteriaceae показват значително увеличение в групата с NCD-T в сравнение с контрола на NCD (допълнителна таблица 2). По същия начин родовете Treponema, Lachnoclostridium, Barnesiella, Ruminococcus, Eubacterium, Desulfovibrio и Roseburia също се увеличиха в групата с NCD-T. Докато сред доминиращите родове, относителното изобилие на Oscillospira, Prevotella, Bacteroides и Parabacteroides намалява в групата с NCD-T в сравнение с контрола на NCD (Допълнителна таблица 3).

Съотношения между половете и нивото на холестерола.

Корелацията на половете с нивото на холестерола се извършва с помощта на непараметричния корелационен анализ на Spearman. Установено е, че доминиращите таксони, които са били променени в групите с NCD-T, HFD, 5 mg/kg, 10 mg/kg, 15 mg/kg и 20 mg/kg, са свързани с различни холестероли. Родовете, които са били в отрицателна корелация с LDL (ρ> -0,17), TG (ρ> -0,14) и нивата на холестерола (ρ> -0,27), включват Clostridium, Desulfovibrio, Roseburia, Blautia, Helicobacter, Ruminococcus и Lactobacillus (Фиг. 5). ). Установено е обаче, че Prevotella, Coprococcus, Prevotella [YRC22], Paraprevotella, Clostridia [SMB53] и Dorea имат положителна корелация с нивата на LDL (ρ> 0,2), TG (ρ> 0,1) и холестерола (ρ> 0,26). (Фиг. 5). По същия начин Oscillospira (ρ> 0,33) показва положителна корелация с нивото на HDL (Фиг. 5).

Лечението с аторвастатин в групата с HFD увеличава относителното изобилие от родовете Bacteroides и Parabacteroides. Bacteroides и Parabacteroides са имали максимално количество в доза от 10 mg/kg и 15 mg/kg, съответно. По същия начин, администрирането на влакна от червена боровинка на апоЕ -/- мишки, хранени с HFD, повишава нивото на Bacteroides и Parabacteroids заедно с намаляване на нивото на TG. Бактероидите са свързани с метаболизма на жлъчните киселини и насърчават деконюгацията на жлъчните киселини, конюгирани с таурин, присъстващ в серума 18, 33. Диетата с високо съдържание на холестерол/холева киселина модифицира състава на фекалните жлъчни киселини 34 и променената жлъчна киселина се свързва с дисбиоза 35. Нивото на Desulfovibrio (произвеждащи ендотоксини и редуциращи сулфат бактерии) 36, 37 показва увеличение на относителното изобилие в групата с NCD-T.

По същия начин родът Parabacteroides, включващ 38 противовъзпалителни бактерии, показва постоянно нарастване на относителното изобилие при различни дози аторвастатин в групата с HFD. Руминококи (бактерии, продуциращи триптамин) 39 показват потиснато ниво при лечение с аторвастатин на плъхове, хранени с HFD. Родът Oscillospira, който включва видове 40, произвеждащи бутират, показва постоянно нарастване на групите, лекувани с HFD, лекувани с лекарства. Лечението с рапамицин (регулатор за консумация и съхранение на енергия) при индуцирани от HFD плъхове със затлъстяване води до повишено изобилие от Turicibacter 41. В нашето проучване е установено намаляване на нивото на Turicibacter при групи, лекувани с наркотици с HFD. По същия начин Clostridium (произвеждащи бутират таксони) 42 показва намалено ниво в групата, лекувана с лекарството. Според нашите резултати Di Lucci et. Ал съобщава за повишено изобилие от копрокок в метаболитния синдром, предизвикан от диета, богата на фруктоза при модел на затлъстели плъхове 43 .