Дефицитът на имунопротеазомна субединица lmp7 подобрява затлъстяването и метаболитните нарушения

имунопротеазомна

  • Субекти
  • Обобщение
  • Въведение
  • Резултати
  • LMP7-дефицитните мишки са устойчиви на HFD-индуцирано затлъстяване
  • LMP7-дефицитните мишки са устойчиви на HFD-индуцирани метаболитни нарушения
  • Дефицитът на LMP7 няма ефект върху приема на храна, двигателната активност и разхода на енергия.
  • Дефицитът на LMP7 намалява липидната абсорбция
  • LMP7 в клетките на костния мозък и не-костния мозък допринася за развитието на затлъстяване.
  • Дефицитът на LMP7 отслабва възпалителните реакции в мастните тъкани.
  • Дискусия
  • Методи
  • Животни
  • Микро-КТ анализ
  • Биохимичен тест
  • GTT и ITT
  • Хистология и имунохистохимия.
  • RT-PCR анализ в реално време
  • BMT експерименти
  • Дихателни газове и двигателен анализ
  • Събиране на изпражнения и екстракция на липидни изпражнения
  • Анализ на поточната цитометрия
  • Експерименти инвитро
  • статистически анализ
  • Допълнителна информация
  • Допълнителна информация
  • PDF файлове
  • Допълнителна информация
  • Коментари

Субекти

  • Ендокринна система и метаболитни заболявания.
  • Метаболитен синдром
  • Затлъстяване

Обобщение

Въведение

Затлъстяването е основен рисков фактор за инсулинова резистентност, хипергликемия, дислипидемия и хипертония, известно като метаболитен синдром и се е превърнало в глобален проблем на общественото здраве. Тези метаболитни нарушения увеличават риска от сърдечно-съдови заболявания и захарен диабет тип 2 и допринасят за повишена смъртност и заболеваемост. Въпреки че патогенезата на затлъстяването е сложна и включва няколко фактора, скорошни проучвания разкриват, че възпалението в мастната тъкан е ключов патогенен играч 1, 2. Всъщност инфилтрация на макрофаги в мастната тъкан се наблюдава при животински модели на затлъстяване, както и при затлъстели хора с метаболитен синдром. Тези клетки са основният източник за производството на възпалителни цитокини/хемокини, включително тумор некротизиращ фактор α (TNF-α), интерлевкин (IL) -1β и CC мотив хемокинов лиганд 2 (CCL2, известен също като протеинов моноцитен хемоаттрактант 1 [ MCP-1]), който от своя страна набира възпалителни клетки и допълнително насърчава възпалението на мастната тъкан. Как обаче възниква и се регулира възпалението в патофизиологията на затлъстяването, не е напълно изяснено.

Резултати

LMP7-дефицитните мишки са устойчиви на HFD-индуцирано затлъстяване

Първо изследвахме дали дефицитът на LMP7 може да повлияе на развитието на затлъстяване, използвайки мишки от див тип (WT) и LMP7 -/-, хранени с нормална храна или HFD в продължение на 8 седмици. Въпреки че не е имало значителна разлика в наддаването на телесно тегло между WT и LMP7 -/- мишки при нормална диета за хранене, LMP7 -/- мишките са спечелили значително по-малко телесно тегло от WT мишките при диета с висока диета. 1А). Масата на епидидимална и подкожна бяла мастна тъкан (WAT) намалява драстично при LMP7 -/- мишки, в сравнение с тази на WT мишки (Фиг. 1В). Относителното тегло (тегло на тъканите/телесно тегло) на всеки WAT в LMP7 -/- мишки е по-ниско от това на WT мишки (Фиг. 1C, черен дроб: 15,9% намаление, епидидимално: 44,7%, мезентериално: 24,9%, периренално: 50,7 % и подкожно: 47,3%). Намаляването се дължи хистологично на намаляването на размера на адипоцитите в епидидималната и подкожната WAT (фиг. 1D, E). Анализът с компютърна томография (CT) показва по-ниска висцерална и подкожна мастна маса при LMP7 -/- мишки, отколкото при WT мишки (Фиг. 1F, G). Тези открития показват, че дефицитът на LMP7 предпазва от затлъстяване, предизвикано от HFD.

( A - C ) TCHO нива, TG ( ДА СЕ ), Кръвна захар ( Б. ) и серумен инсулин ( ° С ) в серум в WT и LMP7 -/- мишки в нормална храна и HFD (n = 8–12). ( НА ) GTT резултати ( д ) и ITT ( И ) при WT и LMP7 -/- мишки в нормална храна и HFD (n = 8 за всяка). Данните са изразени като средна стойност ± SEM. * p -/- в нормална храна или HFD (Фиг. 3А), ние измерихме двигателната активност и енергийните разходи в двата щама, за да оценим разликите в основния метаболизъм. Няма значителни разлики в двигателната активност, консумацията на кислород (VO 2), съотношението на дихателния обмен (RER), консумацията на въглехидрати (CH) и консумацията на мазнини (FAT) между WT и LMP7 -/мишки - при нормално хранене или при HFD хранене. (Фиг. 3B, C). В подкрепа на този резултат, въпреки че експресията на Ucp1 (разединяващ протеин 1 или термогенин) се увеличава в кафява мастна тъкан чрез HFD хранене, няма значителни разлики в експресията му между WT и LMP7 -/- мишки (данните не са показани).

( ДА СЕ ) Прием на храна при WT и LMP7 -/- мишки в нормална храна (n = 7–8) и HFD (n = 13–14). ( Б. ) Локомоторна активност при WT и LMP7 -/- мишки при нормално хранене и HFD (n = 8 за всяка). ( ° С ) Данни за енергийните разходи. VO 2, RER, CH и FAT в WT и LMP7 -/- мишки в нормална диета и HFD (n = 8 за всяка). Данните са изразени като средна стойност ± SEM.

Изображение в пълен размер

Дефицитът на LMP7 намалява липидната абсорбция

Дискусия

Основните констатации от това проучване са, както следва: (1) Дефицитът на LMP7 намалява натрупването на мазнини, предизвикано от HFD, и предпазва от затлъстяване; (2) Дефицитът на LMP7 подобрява непоносимостта към глюкоза и чувствителността към инсулин и подобрява метаболизма на липидите и глюкозата (3) няма разлики в приема на храна, двигателната активност и енергийните разходи между WT и LMP7 -/- мишки; (4) Дефицитът на LMP7 намалява абсорбцията на липиди; (5) Експериментите с BMT показват, че LMP7 в клетки, получени от костен мозък, а не получени от костен мозък, допринася за развитието на HFD-индуцирано затлъстяване; (6) Дефицитът на LMP намалява възпалителните реакции, като инфилтрация на макрофаги и експресия на хемокини, като същевременно увеличава производството на адипонекция. Резултатите от настоящото проучване показват, че LMP7 допринася за възпалителни реакции, задвижвани от макрофаги в мастната тъкан, и за развитието на затлъстяване и метаболитни нарушения. Доколкото ни е известно, това проучване предоставя първите доказателства, че LMP7 играе важна роля в развитието на затлъстяване и метаболитни нарушения.