АГОМЕЛАТИН В ВАДЕМЕКУМ
ОПИСАНИЕ
Агомелатинът е мелатонинергичен агонист (MT1 и MT2 рецептори) и 5-HT2C антагонист. Използва се при лечение на депресия.
Механизъм на действие: Агомелатинът е мелатонинергичен агонист (MT1 и MT2 рецептори) и 5-HT2C антагонист. Липсва ефект върху усвояването на моноамини и няма афинитет към a или b адренергични, хистаминергични, холинергични, допаминергични и бензодиазепинови рецептори.
Агомелатинът ресинхронизира циркадните ритми в животински модели на нарушение на циркадния ритъм. Агомелатинът специално увеличава освобождаването на допамин и норепинефрин във фронталната кора, без да влияе на извънклетъчните нива на серотонин.
При животински модели на депресия (тест за научена безпомощност, тест за безнадеждност, лек хроничен стрес) е доказано, че агомелатинът проявява антидепресивен ефект, както и при модели с десинхронизация на циркадния ритъм или свързани със стрес и тревожност.
При хората агомелатинът има положителни ефекти върху промяната на фазата; индуцира напредване на фазата на съня, намаляване на телесната температура и освобождаване на мелатонин.
Фармакокинетика: след приложение на перорална доза агомелатинът се абсорбира добре и бързо (> 80%). Абсолютната бионаличност е ниска (
Пиковите плазмени концентрации се достигат 1 до 2 часа след приложението. Фармакокинетиката на агомелатин е линейна и в терапевтичния диапазон на дозата системната експозиция на агомелатин се увеличава пропорционално на дозата. При по-високи дози се наблюдава насищане, ефект на първо преминаване.
Поглъщането на храна (нормална или богата на мазнини храна) не променя бионаличността или скоростта на усвояване. Променливостта се увеличава с храни с високо съдържание на мазнини.
Обемът на разпределение в равновесие е приблизително 35 L и свързването с плазмените протеини е 95%, независимо от концентрацията, и не се променя с възрастта или при пациенти с бъбречна недостатъчност, но свободната фракция е двойна при пациенти с чернодробна недостатъчност.
След перорално приложение агомелатинът се метаболизира бързо, главно от чернодробния изоензим CYP 1A2; Изоензимите на CYP2C9 и CYP2C19 също участват, но с по-малък принос.
Основните метаболити, хидроксилиран и деметилиран агомелатин, нямат активност, бързо се конюгират и се екскретират с урината. Елиминирането е бързо, като плазменият полуживот варира между 1 и 2 часа, а клирънсът е висок (приблизително 1100 ml/min) и по същество е метаболитен. Екскрецията е предимно с урина (80%) под формата на метаболити.
Пациенти с бъбречно увреждане: Трябва да се внимава при пациенти с умерено или тежко бъбречно увреждане, въпреки че фармакокинетичните параметри изглежда не се различават значително.
Чернодробно увреждане: При лека (Child-Pugh тип A) или умерена (Child-Pugh тип B) хронична чернодробна недостатъчност експозицията на 25 mg агомелатин се увеличава значително (съответно 70 пъти и 140 пъти) в сравнение с нормалните пациенти.
Токсичност: Агомелатинът няма ефект върху hERG (човешкия етер Г-go-go свързан ген) или върху потенциала за действие на клетките на Purkinje при кучето. Той също така не показва проконвулсантни свойства при интраперитонеални дози до 128 mg/kg при мишки и плъхове.
И при проучвания за остра и хронична токсичност при мишки, плъхове и маймуни агомелатинът показва седативен ефект. Хепатотоксичност не се наблюдава при нито един от тези видове.
В проучванията за канцерогенеза агомелатинът индуцира увеличаване на честотата на чернодробни тумори при плъхове и мишки при доза поне 110 пъти по-висока от терапевтичната доза. Чернодробните тумори са най-вероятно свързани с индуцирането на специфични за гризачите ензими.
Честотата на доброкачествените фиброаденоми на млечната жлеза, наблюдавани при плъхове, се увеличава с висока експозиция (60 пъти експозицията при терапевтична доза), като същевременно остава в обхвата на контролите.
Агомелатин преминава през плацентарната бариера и може да бъде открит при плодове на бременни плъхове.
При проучвания върху репродуктивната функция при плъхове и зайци не са показани ефекти на агомелатин върху плодовитостта, ембрионално-феталното развитие и пред- и постнаталното развитие.
Батерия от стандартни изследвания in vitro и in vivo за генотоксичност стигна до заключението, че агомелатинът няма мутагенен или кластогенен потенциал.
ПОКАЗАНИЯ И ДОЗИРОВКА
тЛечение на големи депресивни епизоди при възрастни:
- Възрастни: препоръчителната доза е 25 mg веднъж дневно през устата преди лягане. След две седмици лечение, ако няма подобрение на симптомите, дозата може да се увеличи до 50 mg веднъж дневно, преди лягане.
Тестове за чернодробна функция трябва да се извършват при всички пациенти в началото на лечението и след това периодично след приблизително шест седмици, дванадесет седмици и двадесет и четири седмици и след това, когато е клинично показано.
Пациентите с депресия трябва да бъдат лекувани за достатъчен период от време, най-малко 6 месеца, за да се гарантира, че са лишени от симптоми. - Деца: Безопасността и ефикасността на агомелатин при деца под 18-годишна възраст не са установени.
- Пациенти в напреднала възраст: ефикасността и безопасността при пациенти в старческа възраст (> 65 години) не са достатъчно проучени. Клиничните данни са ограничени за употребата на агомелатин при пациенти в напреднала възраст на възраст Ґ 65 години с епизоди на тежка депресия. Поради това се препоръчва повишено внимание при предписване на агомелатин на тези пациенти.