Защо противовъзпалителните терапии не подобряват инсулиновата чувствителност El - acta

защо

  • Обобщение
  • Въведение
  • Хронично възпаление и инсулинова резистентност.
  • Възпаление и IRS-1 (инсулинов рецепторен субстрат 1)
  • Възпалението инхибира функцията PPARγ
  • Свободни мастни киселини и инсулинова резистентност.
  • Възпаление и енергиен метаболизъм.
  • Противовъзпалителни терапии за инсулинова резистентност.
  • Потенциални нови кандидати за лекарства за инсулинова резистентност.
  • Заключения

Обобщение

Въведение

От около две десетилетия е известно, че възпалението допринася за свързаната със затлъстяването инсулинова резистентност. Доказано е, че възпалителните цитокини (напр. TNF-алфа, IL-1 и IL-6) предизвикват инсулинова резистентност в множество органи (мазнини, мускули и черен дроб). Повишаване на TNF-α е установено в мастната тъкан на затлъстели мишки през 1993 г. 1. Това проучване предоставя първите доказателства за ролята на хроничното възпаление по време на затлъстяването и връзката му с инсулиновата резистентност при животински модел. Макрофагите в мастната тъкан са основният източник на възпалителни цитокини при затлъстяване 2, 3. Последните проучвания на множество групи, включително нашата, постоянно показват, че хипоксията на мастната тъкан е корен на хронично възпаление при затлъстяване 4. Хипоксията е вероятно резултат от намален приток на кръв към мастната тъкан, което се подкрепя от някои проучвания при хора и животни 5, 6, 7 .

В допълнение към хипоксията на мастната тъкан, метаболитите на глюкозата и мастните киселини, включително диацилглицерид (DAG), керамид и реактивни кислородни видове, също допринасят за хроничното възпаление на затлъстяването. Те активират възпалителния отговор по няколко начина. Те могат да взаимодействат директно със сигнализиращи кинази (PKC, JNK и IKK) в клетки 8; липидите могат също да изпращат сигнали чрез клетъчни мембранни рецептори за липиди, като TLR4, CD36 или GPR 8, 9, 10, 11, 12, 13. Кислородът на мазнини или глюкоза в митохондриите може също да генерира реактивни кислородни видове (ROS), които след това могат да предизвикат активирането на възпалителни кинази (JNK и IKK) в цитоплазмата. Липидите също индуцират ендоплазмен ретикулум (ER) стрес, за да активират JNK и IKK 14, 15. При затлъстяване тези сигнални пътища се активират в резултат на излишните калории и участват в патогенезата на хроничното възпаление.

Хронично възпаление и инсулинова резистентност.

На молекулярно ниво възпалението предизвиква инсулинова резистентност чрез насочване към IRS-1 и PPARy.

Възпаление и IRS-1 (инсулинов рецепторен субстрат 1)

Възпалението инхибира функцията PPARγ

Пътят IKKβ/NF-kB (ядрен фактор каппа В) е доминиращ възпалителен сигнален път. Пътят е бил активно разследван в областта на затлъстяването, след като е установено, че IKKβ индуцира инсулинова резистентност при затлъстели мишки 37. Серин киназата IKK има три основни изоформи, включително IKKα (IKK1), IKKβ (IKK2) и IKKγ, които изискват IKKβ за активиране на NF-κB 38. При затлъстяване IKKβ се активира от различни вътреклетъчни сигнали, като ROS, ER стрес, DAG и керамид. IKKβ също се активира от извънклетъчни стимули, включително TNF-α, IL-1, 11 мастни киселини и хипоксия 39. IKKβ индуцира активирането на NF-kB чрез фосфорилиране на инхибитора на Kappa B alpha (IκBα) 40 .

NF-κB е повсеместен транскрипционен фактор, който се състои от две субединици от семейството Rel, което включва седем членове, p65 (RelA), p50 (NF-κB1), c-Rel, RelB, p100, p105, p52 41. Тези членове образуват хомодимер или хетеродимер, който регулира генната транскрипция. В повечето случаи NF-кВ е хетеродимер на p65 и p50. P65 съдържа трансактивационния домейн и медиира транскрипционната активност на NF-кВ. P50 инхибира транскрипционната активност на p65 42, а активността на NF-kB се засилва при p50 43 нокаутиращи мишки. NF-κB инхибира функцията PPARγ чрез съревнование за транскрипционни коактиватори или обмяна на корепресори с PPARγ 44. Този процес е отговорен за инхибиране на PPAR целеви гени, като CAP и IRS-2. Нашето проучване показва, че IKK насърчава активността на HDAC3 в ядрения комплекс на корепресор. IKK индуцира ядрената транслокация на HDAC3 от цитоплазмата. В цитозола HDAC3 се свързва с IκBα, а разграждането на IκBα насърчава транслокацията на HDAC3 в ядрото. Инактивирането на PPARy води до потискане на експресията на IRS-2, сигнална молекула в инсулиновите сигнални пътища за транслокация на Glut4.

Свободни мастни киселини и инсулинова резистентност.

Повишените свободни мастни киселини в плазмата (FFA) индуцират инсулинова резистентност при пациенти със затлъстяване и диабет 45. Още през 1983 г. беше известно, че липидната инфузия причинява инсулинова резистентност 46, 47. За да се изследва механизмът, чрез който FFAs индуцират инсулинова резистентност in vivo, плъховете са тествани в хиперинсулинемично-евгликемична скоба след 5-часова инфузия на липид/хепарин, което повишава плазмените концентрации на FFA 47. FFAs доведоха до приблизително 35% намаляване на инсулиновата чувствителност, посочено от скоростта на вливане на глюкоза (P 48. Според цикъла на глюкозо-мастните киселини в Randle, преференциалното окисление на свободните мастни киселини над глюкозата играе важна роля в патогенезата на чувствителност към инсулин.49 Локалното натрупване на мастни метаболити, като керамиди, диацилглицерол или ацил-КоА, в скелетните мускули и черния дроб може да активира каскада от серин киназа, което води до дефекти в инсулиновата сигнализация и транспорта на глюкоза 50 .